Велпанат

Нет

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг/100 мг

Одна таблетка содержит:

активные вещества - софосбувира 400,0 мг

велпатасвира 100,0 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

состав оболочки: опадрай II синий 85F505153 (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, FD&C синий#1/Бриллиантовый синий FCF алюминиевый лак (Е 133)), вода очищенная.

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с маркировкой «S» на одной стороне и «V» на другой стороне .

Противоинфекционные препараты для системного применения. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С.

Код АТХ J05AР

Фармакокинетика

Абсорбция

При пероральном приеме софосбувира и велпатасвира, софосбувир всасывается быстрее и средний пик концентрации препарата в плазме крови составляет 1 час после приема. Средним пиком концентрации велпатасвира является 3 часа после перорального приема.

Распределение

Софосбувир приблизительно на 61-65% связывается с белками плазмы крови человека и это связывание не зависит от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека.

Велпатасвир связывается с белками плазмы крови больше чем на 99.5%, связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 0.09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл.

Биотрансформация

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени образуя форму фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфат GS-461203. Путь метаболической активизации включает в себя последовательный гидролиз части сложного эфира карбоновой кислоты, катализируемый человеческим катепсином А (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщеплением фосфорамидата с помощью нуклеотид-связывающего белка 1 с гистидиновыми триадами (HINT1), с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Велпатасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом.

Выведение из организма

После однократного перорального приема 400 мг – софосбувира, среднее общее выведение радиоактивной дозы составляет более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводятся почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляет собой неактивный метаболит (GS-331007) 78%, тогда как 3,5% выводится в виде софосбувира. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов соответственно.

После однократного применения 100 мг - велпатасвира перорально, среднее восстановление дозы составляет более 95%, выведение почками примерно 94% и кишечником 0,4 %. Билиарная экскреция исходного лекарственного средства является основным путем выведения из организма велпатасвира. Средний окончательный период полувыведения велпатасвира при применении софосбувира и велпатасвира составляет приблизительно 15 часов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС (вируса гепатита С) NS5B (неструктурного белка), которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридина трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B-полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и таким образом вызывать обрыв цепи.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, соединенным с белком NS5A ВГС, который необходим как для репликации РНК, так и для сборки вирионов ВГС.

Антивирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира и велпатасвира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a, составили 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 и 0.04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира и велпатасвира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, генотипа 2b, 5а или 6а, составили 0,014 - 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС50±SD софосбувира и велпатасвира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068 ± 0,024 мкмоль для генотипа 1а, 0,11 ± 0,029 мкмоль для генотипа 1b, 0,035 ± 0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085 ± 0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира и велпатасвира в in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогична активности софосбувира и велпатасвира в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Резистентность

В культуре клеток

В культуре клеток исследовались репликоны ВСГ нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а, со сниженной чувствительностью к cофосбувиру.

Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (lb, 2а, 2b, За, 4а, 5а и 6а). Сайт - направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов lb, 2а, За и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами диких штаммов вируса.

Выбор in vitro репликонов ВГС с пониженной восприимчивостью к велпатасвиру проводился в клеточной культуре для множественных генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Варианты были выбраны на стойких к NS5A позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Сопоставимые по сопротивлению варианты (ССВ), выбранные из 2 или более генотипов, были F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных NSVA ССВ показал, что замещения, приписывающие > 100-кратное снижение восприимчивости велпатасвира представляют собой M28G, A92K и Y93H / N / R / W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H / N в генотипе 2b , Y93H в генотипе 3 и L31V и P32A / L / Q / R в генотипе 6. Никакие индивидуальные замены, протестированные в генотипах 2a, 4a или 5a, не давали > 100-кратного снижения восприимчивости велпатасвира. Комбинации этих вариантов часто демонстрировали большее снижение восприимчивости к велпатасвиру, чем одиночные ССВ.

Перекрестная резистентность

Данные in vitro свидетельствуют о том, что большинство ССВ NS5A, которые вызывают устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, остаются восприимчивыми к велпатасвиру. Велпатасвир был активен против софосбувир-резистентной замены S282T в NS5B, тогда как все связанные с велпатасвир-резистентными заменами в NS5A были полностью восприимчивы к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были полностью активны в отношении замещений, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с различными механизмами действий, такими как NSKB-ненуклеозидные ингибиторы и ингибиторы NS3-протеазы. 

Показания к применению

Способ применения и дозы