Состав, форма выпуска и упаковка

на 1 таблетку 10 мг/20 мг/40 мг

Ядро:

Действующее вещество: симвастатин 10,00 мг/20,00 мг/40,00 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат

Оболочка пленочная:

гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид (E l71)

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 40 мг.

Информация от производителя

ВАЗИЛИП 10мг 28 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой КРКА, д.д., Ново место АО

Описание лекарственной формы

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с фаской.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор

Фармакокинетика

Абсорбция

Всасыванию подвергается около 85 % принятой внутрь дозы симвастатина.

Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

Распределение

После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.

Концентрация активного метаболита симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5 % от принятой внутрь дозы, 95 % от этого количества находится в связанном с белками состоянии.

Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60 % у мужчин) является его низкая концентрация в общем кровотоке.

Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Биотрансформация

Симвастатин является неактивным лактоном, который быстро гидролизуется, превращаясь в гидроксикислоту симвастатина L-654,969), сильный ингибитор ГМГ-КоАредуктазы. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови являются бетагидроксикислота симвастатина L-654,969) и его 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил и 6'-экзометилен производные. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является критерием количественной оценки всех фармакокинетических исследований бета-гидроксикислых метаболитов (активных ингибиторов), а также активных и латентных ингибиторов (всех ингибиторов), образующихся в результате гидролиза. Оба типа метаболитов определяются в плазме крови при приеме внутрь симвастатина.

Гидролиз симвастатина в основном происходит при "первичном прохождении" через печень, поэтому концентрация неизмененного симвастатина в плазме крови человека низкая (менее 5 % от принятой дозы). Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1,3 - 2,4 часа после приема однократной дозы.

В исследовании с применением 14C меченого симвастатина плазменная концентрация общей радиоактивности (14С меченый симвастатин + 14С меченые метаболиты симвастатина) достигала максимума через 4 часа и быстро снижалась до примерно 10 % от пикового значения в течение 12 часов после приема однократной дозы. Несмотря на то, что диапазон рекомендованных терапевтических доз симвастатина составляет от 5 мг до 80 мг в сутки, линейный характер профиля площади под кривой "концентрация-время" (AUC) активных метаболитов в общем кровотоке сохраняется при увеличении дозы до 120 мг.

Элиминация

При "первичном прохождении" через печень симвастатин метаболизируется с последующим выведением симвастатина и его метаболитов с желчью.

В исследовании при приеме 100 мг препарата меченый симвастатин 14С накапливался в крови, моче и каловых массах. Около 60 % принятой дозы меченого симвастатина определялось в каловых массах и около 13 % в моче. Меченый симвастатин в каловых массах был представлен как продуктами метаболизма симвастатина, выделившихся с желчью, так и неабсорбировавшимся меченым симвастатином. Менее 0,5 % принятой дозы меченого симвастатина было обнаружено в моче в виде активных метаболитов симвастатина. В плазме крови 14 % AUC было обусловлено активными ингибиторами и 28 % всеми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Последнее указывает на то, что основная часть продуктов метаболизма симвастатина являются неактивными или слабыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании по изучению пропорциональности доз симвастатина 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг не наблюдалось существенного отклонения от линейности AUC в общем кровотоке с увеличением дозы. Фармакокинетические показатели при однократном и многократном приеме симвастатина показали, что симвастатин не накапливается в тканях при многократном применении.

В исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) общая концентрация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови после приема однократной дозы соответствующего ингибитора ГМГ-КоАредуктазы (статина) была приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

В исследовании с участием здоровых добровольцев применение симвастатина в максимальной дозе 80 мг не влияло на метаболизм мидазолама и эритромицина, являющихся субстратами изофермента СYРЗА4. Это означает, что симвастатин не С является ингибитором изофермента СYРЗА4 и позволяет предположить, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизируощихся под действием изофермента СYРЗА4.

Известно, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, хотя механизм лекарственного взаимодействия не изучен полностью. Увеличение AUC симвастатина предположительно связано, в частности, с ингибированием изофермента СYР3А4 и/или транспортного белка OATPlВ1 (см. раздел "Противопоказания").

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с дилтиаземом наблюдалось увеличение AUC бета-гидроксикислоты симвастатина в 2,7 раза, предположительно за счет ингибирования изофермента СYРЗА4 (см. раздел "Особые указания").

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с амлодипином наблюдалось увеличение AUC бета-гидроксикислоты симвастатина в 1,6 раза (см. раздел "Особые указания").

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении однократной дозы 2 г никотиновой кислоты замедленного высвобождения и симвастатина 20 мг наблюдалось незначительное увеличение AUC симвастатина и бета-гидроксикислоты симвастатина и Стах бета-гидроксикислоты симвастатина в плазме крови (см. раздел "Особые указания").

Конкретные пути метаболизма фузидовой кислоты в печени неизвестны, однако можно предположить о наличии взаимодействия между фузидовой кислотой и статинами, которые метаболизируются изоферментом СYРЗА4 (см. раздел "Особые указания").

Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации ингибиторов ГМГКоА-редуктазы в плазме крови. Сильные ингибиторы изофермента СУРЗА4 могут повышать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и приводить к увеличению риска развития миопатии (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").

Особые группы пациентов

Полиморфизм гена SLCOlB1

Носители аллели с.521Т> С гена SLCOlBl имеют более низкую активность транспортного белка ОАТРIВ1. AUC основного активного метаболита, гидроксикислоты симвастатина, составляет 120 % у гетерозиготных носителей С аллели (СТ) и 221 % у гомозиготных носителей (СС), относительно пациентов с наиболее частым генотипом (ТТ). Частота встречаемости аллели С в европейской популяции равна 18 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCOlBl есть риск повышения экспозиции симвастатиновой кислоты, что может привести к увеличению риска рабдомиолиза (см. раздел "Особые указания").

Фармакодинамика

После приема внутрь симвастатин, который является неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соответствующей формы бета-гидроксикислоты симвастатина, являющейся основным метаболитом и обладающей высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-Зметилглутарил-коэнзим А-редуктазы), фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина (ХС). Клинические исследования показали эффективность симвастатина в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), а также повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности

(ХС ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией, С а также смешанной гиперлипидемией в тех случаях, когда повышенная концентрация ХС является фактором риска и назначение одной диеты недостаточно. Заметный терапевтический эффект наблюдается в течение 2-х недель приема симвастатина, максимальный терапевтический эффект - в течение 4 -6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении терапии. При прекращении приема симвастатина концентрация ХС возвращается к исходной концентрации, наблюдавшейся до начала лечения.

Активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоАредуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Несмотря на это, прием симвастатина в терапевтических дозах не приводит к полному ингибированию ГМГ-КоА-редуктазы, что позволяет сохранить выработку биологически

С необходимого количества мевалоната. Поскольку ранним этапом биосинтеза ХС является конверсия ГМГ-КоА в мевалонат, считается, что применение симвастатина не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГКоА быстро метаболизируется обратно до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме. Хотя ХС является предшественником всех стероидных гормонов, не наблюдалось клинического влияния симвастатина на стероидогенез. Поскольку симвастатин не вызывал повышения литогенности желчи, маловероятно его влияние на увеличение частоты заболеваемости желчнокаменной болезнью.

Симвастатин снижает как повышенную, так и нормальную концентрацию ХС ЛПНП. ЛПНП образуются из ЛПОНП. Катаболизм ЛПНП преимущественно осуществляется с помощью высокоаффинного ЛПНП-рецептора. Механизм снижения концентрации

ХСЛПНП после приема симвастатина может быть обусловлен как снижением концентрации ХС ЛПОНП, так и активацией ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ХС ЛПНП. При терапии симвастатином также существенно снижается концентрация аполипопротеина В (апо В). Поскольку каждая частица ЛПНП содержит одну молекулу апо В, а в других липопротеинах обнаружены малые количества апо В, можно предположить, что симвастатин не только вызывает потерю ХС в частицах ЛПНП, но и снижает концентрацию циркулирующих частиц ЛПНП. Кроме того, симвастатин повышает концентрацию ХС ЛПВП и снижает концентрацию ТГ в плазме крови. В результате этих изменений отношения ОХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижаются.

В скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость (4S) воздействие терапии симвастатином на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5,4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ишемической болезнью сердца (ИБС). Симвастатин снижал риск общей смертности, смертности от ИБС и частоту нефатальных подтвержденных инфарктов миокарда. Симвастатин также снижал риск необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика). У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения основных коронарных осложнений был также снижен. Более того, симвастатин значительно снижал риск возникновения фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения).

В 5-летнем исследовании защиты сердца (HPS) эффективность терапии симвастатином была продемонстрирована у 20536 пациентов с гиперлипидемией или без нее, находящихся в группе высокого риска развития ИБС в связи с сопутствующим сахарным диабетом, инсультом в анамнезе и другими сосудистыми заболеваниями.

В данном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании симвастатин в дозе 40 мг в сутки в сравнении с плацебо снижал общую смертность, риск смерти, связанной с ИБС, риск возникновения основных коронарных осложнений (включая нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС), необходимость хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику), а также периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации. Симвастатин снижал риск развития инсульта, а также риск госпитализации по поводу стенокардии. Риск развития основных коронарных и сосудистых осложнений снижался у пациентов с или без ИБС, включая пациентов с сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов или цереброваскулярной патологией. У пациентов с сахарным диабетом симвастатин снижал риск развития серьезных сосудистых осложнений, в том числе необходимость проведения хирургических вмешательств по восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей, а также возникновение трофических язв.

В другом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с участием 404 пациентов симвастатин (по данным коронарной ангиографии с использованием количественной оценки коронарного кровотока) замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзий, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклеротических повреждений коронарных артерий. Анализ подгрупп из двух исследований, в которые было включено 147 пациентов с гипертриглицеридемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона), показал, что симвастатин в дозе от 20 мг до 80 мг в сутки снижал концентрацию ТГ, ХС ЛПНП, холестерин не липопротеинов высокой плотности (ХС не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС ЛПВП) и повышал ХС ЛПВП.

Анализ другой подгруппы из 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона) симвастатин в дозе 80 мг в сутки снижал концентрацию ХС ЛПНП, включая липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), а также концентрацию ХС ЛПОНП и ЛППП.

Клиническая фармакология

Гиполипидемический препарат.

Показания к применению

Пациенты с ИБС или с высоким риском ИБС

У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС препарат Вазилип показан для:

• снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
• уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений:
  - нефатальный инфаркт миокарда,
  -коронарная смерть,
  -инсульт,
  процедуры реваскуляризации;

• уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (таких как аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
• уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

Гиперлипидемия

• Как дополнение к диете, когда применение только диеты и других немедикаментозных методов лечения у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия Па типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия ПЬ типа по классификации Фредриксона) недостаточно для:
  - снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, аполипопротеина В (апо В) в плазме крови;
  - повышения концентрации ХС ЛПВП в плазме крови;
  - снижения соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ОХС/ХС ЛПВП в плазме крови.
• Гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона).
• Дополнение к диете и другим способам лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо В.
• Первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).

Применение у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией

• Применение препарата одновременно с диетой показано для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо В в плазме крови у юношей 10 - 17 лет и у девушек 10 - 17 лет не менее чем через 1 год после менархе (первое менструальное кровотечение) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Противопоказания к применению

• Гиперчувствительность к симвастатину и/или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови неясной этиологии.
• Заболевания скелетной мускулатуры (миопатия).
• Беременность или период грудного вскармливания.
• Возраст до 8 лет (за исключением детей и подростков 10 - 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) (см. раздел "Показания к применению").
• Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента СYРЗА4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-протеазы), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и препараты, содержащие кобицистат) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременное применение с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременное применение симвастатина в дозе, превышающей 40 мг, с ломитапидом у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").

С осторожностью:

Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); злоупотребление алкоголем до начала лечения; заболевания печени в анамнезе; тяжелые терапевтические и хирургические заболевания; наследственные мышечные заболевания; миопатия на фоне приема статинов в анамнезе; пониженный или повышенный тонус скелетных мышц неясной этиологии; одновременный прием с фибратами (кроме фенофибрата), ранолазином, дронедароном, амиодароном, верапамилом, дилтиаземом, амлодипином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), грейпфрутовым соком; сахарный диабет; применение у пациентов монголоидной расы; пожилой возраст (старше 65 лет, особенно женщины).

Беременность и лактация

Беременность

Препарат Вазилип противопоказан беременным. Так как безопасность для беременных не доказана и нет данных, что лечение препаратом во время беременности приносит очевидную пользу, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Препарат Вазилип следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала. Применение препарата Вазилип во время беременности может снизить концентрацию мевалоната (предшественник в биосинтезе холестерина) у плода. Атеросклероз является хроническим заболеванием и обычно прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочные риски, связанные с первичной гиперхолестеринемией. В связи с этим препарат Вазилип не должен применяться у женщин, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение препаратом Вазилип должно быть приостановлено на весь срок беременности или пока беременность не диагностирована, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода (см. раздел "Противопоказания").

Грудное вскармливание

Данные о выделении симвастатина и его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Вазилип женщине в период грудного вскармливания следует учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития серьезных неблагоприятных реакций. Вследствие этого при кормлении грудью прием препарата Вазилип следует прекратить.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Препарат Вазилип в целом хорошо переносится, и большинство побочных эффектов являются слабо выраженными и преходящими. Менее 2 % пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений, свойственных симвастатину.

Имелись редкие сообщения о развитии миопатии (см. раздел "Особые указания").