Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противогрибковое средство, представитель класса производных триазола. Обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность цитохрома Р450 грибов. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол, увеличивает проницаемость клеточной мембраны.

Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека, в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека. Не обладает антиадрогенной активностью.

Фармакокинетика

После в/в введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма.

Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 85% от таковой в плазме.  90% Css (уровень равновесной концентрации) флуконазола в плазме достигаются к 4-5 дню. Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрацию, соответствующую 90% Css, ко 2 дню.

Показания к применению

·  криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, лёгких, кожи), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т. ч. у больных СПИД, при трансплантации органов);

·  поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов крпитококкоза у больных СПИДом;

·  генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей;

·  кандидозы слизистых оболочек (полости рта, глотки, орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов);

·  генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз, острый и/или хронический рецидивирующей форме, баланит;

·  микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области;

·  отрубевидный лишай, онихомикоз;

·  профилактика кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией;

·  профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза (антибиотикотерапия);

·  глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз, споротрихоз, гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом;

Способ применения и дозы

Раствор для инфузий вводят в/в капельно, со скоростью не более 200 мг/ч (надо вводить медленно, струйно вводить не рекомендуется). Суточная доза Фунгазида зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При переводе с в/в введения на применения препарата в форме, предназначенной для приёма внутрь, и наоборот, нет необходимости изменять суточную дозу.

Раствор для инфузий совместим с: 20% раствором декстрозы; раствором Рингера; раствором Хартма; 5% раствором декстрозы; 0,9% раствором калия хлорида; 4,2% раствором натрия гидрокарбоната; 0,9% раствором натрия хлорида. Инфузии можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя один из перечисленных выше растворителей.

Взрослые. При криптоккоковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день назначают, в среднем, 400 мг Фунгазида, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптоккоковом менингите его, обычно, продолжают минимум 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом после завершения полного курса первичного лечения терапию Фунгазидом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока (возможен переход на пероральную форму). Появления нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2-х лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе 11-24 месяцев, при гистоплазмозе 3-17 месяцев (возможен переход на пероральную форму).

Дети. У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая превышала бы таковую у взрослых, то есть не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут. При необходимости проведения длительной терапии возможен переход на пероральную форму флуконазола.

При криптоккоковом менингите и криптоккоковых инфекциях других локализаций, а также при генерализованном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Длительность терапии – в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе). Для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, после завершения полного курса первичного лечения терапию Фунгазидом в дозе 6 мг/кг/сут можно продолжать в течение длительного срока.

При орофарингеальном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг/сут в первый день, далее ежедневно по 3 мг/кг/сут, однократно. Длительность терапии - в течение не менее 2 недель. При кандидозе слизистых оболочек у детей рекомендуемая доза Фунгазида составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Длительность терапии – не менее 3 недель. При кандидозе пищевода у детей флуконазол назначают однократно в дозе 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут. В зависимости от тяжести заболевания доза может быть повышена до 6-12 мг/кг/сут. Длительность терапии – не менее 3 недель и еще в течение 2 недель после регрессии симптомов.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, Фунгазид назначается однократно в дозе 3-12 мг/кг/сут. Длительность терапии – до устранения индуцируемой нейтропении.

Побочные действия

Фунгазид, как правило, хорошо переносится. В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: часто – более 1%, нечасто – 0,1-1%, редко – 0,01-0,1%; очень редко – менее 0,01%.

Аллергические реакции: нечасто – кожная сыпь; редко – многоформнаяэкссудативная эритема(в т. ч. злокачественная экссудативная эритемаили синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т. ч. ангионевротический отёк, отёк лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нечасто – утомляемость, головная боль, головокружение; редко – судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто – снижение аппетита, изменение вкуса, тошнота, рвота, диспепсия, запоры, диарея, метеоризм, боль в животе; редко – нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, гепатит, (гепатоцеллюлярный некроз), в т. ч. с летальным исходом.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – нарушение функции почек.

Со стороны органов кроветворения: редко – лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, кровоточивость.

Дерматологические реакции: редко – эксфолиативные кожные заболевания, алопеция.

Со стороны обмена веществ: редко – гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ.

Местные реакции: редко – при внутривенном введении лекарственного препарата возможно появление признаков флебита проксимальнее места введения (покраснение, болезненность по ходу вены). Это, как правило, не является причиной для прекращения лечения, признаки воспаления исчезают через несколько часов после прекращения инфузии или изменения места введения, специфического лечения в подобных случаях обычно не требуется.

Противопоказания

·  повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также к другим противогрибковым средствам – производным азола.

·  одновременное применение терфенадина (на фоне постоянного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более), астемизола, цизапридом;

Форма выпуска

Раствор для инфузий 0,2% 100, 250 мл во флаконах.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света, при температуре не выше 25°C.

Срок годности

2 года.