Состав

действующее вещество: тадалафил;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит тадалафилу 20 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрию кроскармелоза; натрию лаурилсульфат; гидроксипропилцеллюлоза; целлюлоза микрокристаллическая; магнию стеарат; пленочное покрытие Опадри ИИ желтый 31K32498(лактоза, моногидрат; гипромелоза; титану диоксид(E 171); железа оксид желт(Е 172); триацетин; железа оксид черный(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: краплеподибни таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Средства для лечения нарушений эрекции.

Код АТХ G04B E08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тадалафил является селективным оборотным ингибитором циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы типа 5(ФДЕ- 5). Когда сексуальная стимуляция вызывает локальное высвобождение оксида азота, ингибування ФДЕ- 5 тадалафилом продуцирует повышенные уровни цГМФ в пещеристом теле. Это приводит к релаксации гладких мышц и прилива крови к тканям полового члена, создавая тем же эрекцию. Тадалафил не действует без сексуальной стимуляции.

Эффект ингибування концентрации цГМФ в пещеристом теле также наблюдается в гладких мышцах простаты, мочевом пузыре и их сосудах, которые переносят кровь к вышеуказанным органам. Сосудистая релаксация, которая при этом возникает, приводит к повышению перфузии крови и может быть причиной уменьшения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти сосудистые эффекты могут быть дополнены ингибуванням активности афферентных нервов мочевого пузыря и релаксацией гладких мышц простаты и мочевого пузыря.

Фармакодинамика

Исследование in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЕ- 5. ФДЕ- 5 - фермент, который был найден в гладких мышцах пещеристого тела, сосудистых и висцеральних гладких мышцах, скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке. Влияние тадалафилу на ФДЕ- 5 сильнее, чем на другие фосфодиэстеразы. Действие тадалафилу на ФДЕ- 5 в 10 000 разы превышает его влияние на ферменты ФДЕ- 1, ФДЕ- 2 ФДЕ- 4 и ФДЕ- 7, что присутствующие в сердце, мозге, сосудах, печенке, лейкоцитах, скелетной мускулатуре и других органах. Тадалафил в 10 000 разы более мощный относительно ФДЕ- 5 сравнительно с ФДЕ- 3, что является ферментом, имеющимся в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность относительно ФДЕ- 5 сравнительно с ФДЕ- 3 является важной потому, что ФДЕ- 3 является ферментом, который играет определенную роль в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил приблизительно в 700 разы более мощный относительно ФДЕ- 5 сравнительно с ФДЕ- 6, что является ферментом, присутствующим в сетчатке и ответственным за фототрансдукцию. Тадалафил также в 10 000 разы более мощный относительно ФДЕ- 5 сравнительно с ФДЕ- 7, ФДЕ- 8, ФДЕ- 9 и ФДЕ- 10.

Клиническая эффективность и безопасность

Тадалафил, введенный здоровым добровольцам, сравнительно с плацебо существенно не влияет на показатели систолического и диастоличного артериального давления в положении, лежа(среднее максимальное снижение 1,6/0,8 мм рт. ст. соответственно), систолического и диастоличного артериального давления в положении, стоя(среднее максимальное снижение 0,2/4,6 мм рт. ст. соответственно) и на частоту сердечных сокращений.

В исследовании влияния тадалафилу на зрение с использованием теста оценки цветного восприятия Farnsworth - Munsell 100 Hue было установлено, что тадалафил не ухудшает распознавания цветов(синей/зеленый). Получены данные клинического исследования подтверждают низкое родство тадалафилу относительно ФДЕ- 6 сравнительно с ФДЕ- 5. В ходе всех клинических исследований редко(< 0,1 %) сообщалось об изменениях в распознавании цветов.

Опубликованные результаты исследований при участии мужчин для оценки потенциального влияния на сперматогенез тадалафилу в дозе 10 мг и 20 мг при частоте приема 1 раз/сутки свидетельствуют о клинически незначащем снижении количества и концентрации спермы, ассоциируемом с приемом тадалафилу. Эти эффекты не были связаны с изменениями других характеристик, таких как подвижность сперматозоидов, морфология и уровень фоликулостимулювального гормона в крови.

Эректильная дисфункция

В клинических исследованиях тадалафил продемонстрировал статистически значимое улучшение эректильной функции, действенность в течение 36 часов и выявления эффекта уже через 16 минуты после приема дозы в сравнении из плацебо(прием тадалафилу при необходимости).

В исследовании при участии пациентов со вторичной эректильной дисфункцией относительно повреждения спинного мозга тадалафил обнаруживал значительное улучшение эректильной функции, а в среднем коэффициент успешных попыток при приеме в дозе 10 мг или 20 мг(подбор дозы, применения при необходимости) представлял 48 % сравнительно с 17 % в группе плацебо.

Применение тадалафилу в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз в сутки оценивалось в ходе клинических исследований при участии пациентов разного возраста и разных этнических групп с эректильной дисфункцией разных степеней тяжести(легкая, средняя, тяжелая) и разной этиологии. В ходе исследований эффективности в общей популяции в среднем коэффициент успешных попыток был 57 % и 67 % при приеме тадалафилу в дозе 5 мг и 50 % при приеме - в дозе 2,5 мг сравнительно с 31 % и 37 % в группе плацебо. В исследованиях при участии пациентов со вторичной эректильной дисфункцией относительно диабета в среднем коэффициент успешных попыток представлял 41 % и 46 % при приеме тадалафилу в дозе 5 мг и 2,5 мг соответственно сравнительно с 28 % в группе плацебо.

Большинство пациентов в вышеприведенных исследованиях раньше принимали ингибиторы ФДЕ- 5 в случае необходимости. В исследовании пациенты, которые раньше не применяли ингибиторы ФДЕ- 5, получали тадалафил в дозе 5 мг 1 раз в день и плацебо. В среднем коэффициент успешных попыток представлял 68 % в группе приема тадалафилу сравнительно с 52 % в группе плацебо.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Применение тадалафилу исследовалось в клинических исследованиях при участии пациентов с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В ходе этих клинических исследований тадалафил в дозе 5 мг продемонстрировал улучшение состояния пациента по общей международной шкале простатичних симптомов(МШПС) сравнительно с плацебо. Улучшение состояния пациента за МШПС наблюдалось уже после 1 недели лечения.

В ходе одного из этих исследований оценивалось как улучшение эректильной функции, так и послабление симптомiв доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациентов, которые имели оба состояния. В среднем процент успешных попыток полового акта на одно лицо в исследовании представлял 71,9 % в группе приема тадалафилу в дозировании 5 мг, а в группе плацебо - 48,3 %.

Поддержка достигнутого эффекта тадалафилу оценивалась в ходе дополнительного открытого исследования, по результатам которого было установлено, что улучшение по общей международной шкале простатичних симптомов, что наблюдалось в течение 12 недель, хранится дополнительно до 1 года после лечения тадалафилом в дозе 5 мг.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Тадалафил хорошо всасывается после приема внутренне. Средняя максимальная концентрация в плазме(Сmax) достигается в среднем через 2 часы после приема. Абсолютная биодоступность тадалафилу после приема перорально не устанавливалась.

Скорость и степень всасывания тадалафилу не зависят от приема еды, таким образом, препарат можно принимать с едой или без нее. Время приема дозы(утро или вечер) не имело клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания.

Распределение

Средний объем распределения представляет приблизительно 63 л, указывая на то, что тадалафил распределяется в ткани. При терапевтических концентрациях 94 % тадалафилу связывается с протеинами плазмы крови. На связывание с протеинами не влияет нарушение функций почек. Менее 0,0005 % введенной дозы было выявлено в сперме здоровых добровольцев.

Метаболизм

Тадалафил метаболизуеться преимущественно изоформой 3А4 цитохрома Р450(CYP). Основным циркулирующим метаболитом есть метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит имеет активность относительно ФДЕ 5 в 13 000 разы меньше, чем тадалафил. Таким образом, ожидается, что метаболит не будет обнаруживать клиническую активность в концентрациях, которые наблюдаются.

Выведение

Клиренс перорального тадалафилу представляет 2,5 л/год, а средний период полувыведения - 17,5 часы у здоровых субъектов. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитив, в большей степени кишечником(приблизительно 61 % дозы) и меньшей - почками(почти 36 % дозы).

Фармакокинетика тадалафилу у здоровых добровольцев линейно пропорциональна времени и дозе. В диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг экспозиция(AUC) повышается пропорционально дозе. Постоянная концентрация в плазме достигается в течение 5 дней при ежедневном приеме один раз на сутки.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 годы или старшие) имели низшие значения клиренса тадалафилу при приеме внутренне, что приводило к повышению на 25 % AUC сравнительно со здоровыми добровольцами возрастом 19-45 годы. Этот вековой эффект не является клинически значимым и не нуждается регулирования дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

В ходе исследований из клинической фармакологии с применением разовой дозы тадалафилу(5-20 мг) AUC тадалафилу практически удвоилась у пациентов со слабой(клиренс креатинина от 51 до 80 мл/хв) или умеренной(клиренс креатинина от 31 до 50 мл/хв) почечной недостаточностью, а также у пациентов с последней стадией почечной болезни на диализе. У пациентов, которые находились на гемодиализе, Сmax была на 41% выше, чем у здоровых добровольцев. Влиянием гемодиализа на выведение тадалафилу можно пренебречь.

Пациенты с печеночной недостаточностью

AUC тадалафилу у пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью(классы А и В за шкалой Чайлда - Пью) является сравнимой с экспозицией у здоровых добровольцев при применении дозы 10 мг. Данные относительно безопасности приложения тадалафилу пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда - Пью) ограничены. В случае назначения препарата врач должен внимательно оценить индивидуальные преимущества/риски. Данных относительно применения в дозе выше 10 мг пациентам с печеночной недостаточностью нет.

Пациенты с сахарным диабетом

AUC тадалафилу у больных сахарным диабетом была приблизительно на 19 % ниже, чем у здоровых добровольцев. Эта разница в экспозиции не нуждается регулирования дозы.

Клинические характеристики

Показание Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Препарат эффективен для лечения эректильной дисфункции при наличии сексуальной стимуляции.

Лекарственное средство не показано для применения женщинам.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.

Сердечные заболевания:

инфаркт миокарда в течение последних 90 дни; нестабильная стенокардия или стенокардия, которая возникает во время половых актов; сердечная недостаточность, которая отвечает классу 2 или выше за классификацией Нью-йоркской ассоциации сердца, в течение последних 6 месяцы; неконтролируемые аритмии, артериальная гипотензия(< 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемая гипертензия; инсульт в течение последних 6 месяцы; другие сердечные заболевания, при которых сексуальная активность является нежелательной(врачи должны считаться с потенциальным сердечным риском, ассоциируемым с сексуальной активностью, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе). Потеря зрения одного глаза в результате неартериальной передней ишемической оптической нейропатии(НАПИОН) независимо от того, было это связано с предыдущим влиянием ингибиторов ФДЕ- 5, или нет(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение органических нитратов в любой врачебной форме(в ходе клинических исследований тадалафил выявил свойство усиливать гипотензивный эффект нитратов. Считается, что это является следствием комбинированного влияния эффектов нитратов и тадалафилу на путь оксид азота/ цГМФ) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение стимуляторов гуанилатциклази, таких как риоцигуат(потенциально это может привести к симптоматической гипотензии) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Исследование относительно взаимодействий было проведено с дозами 10 мг и 20 мг, данные предоставлены ниже. Клинически значимое взаимодействие при применении высших доз не может быть исключено, если такая наблюдалась при применении тадалафилу в низших дозах (10 мг).

Влияние других лекарственных средств на тадалафил

Ингибиторы цитохрома CYP450

Тадалафил метаболизуеться преимущественно CYP3A4. Селективный ингибитор CYP3A4 - кетаконазол(в дозе 200 мг на сутки) - увеличивает AUC тадалафилу(в дозе 10 мг) в 2 разы, а Сmax - на 15 % относительно значений AUC и Сmax одного тадалафилу. Кетоконазол(в дозе 400 мг на сутки) увеличивает AUC тадалафилу(в дозе 20 мг) в 4 разы, а Сmax - на 22 %. Ритонавир, ингибитор протеаз(в дозе 200 мг дважды на сутки), что ингибуе CYP3A4, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, увеличивает AUC тадалафилу(в дозе 20 мг) в 2 разы, не изменяя Сmax. Хотя специфические взаимодействия не были исследованы, другие ингибиторы протеазы, такие как саквинавир и другие ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, следует применять с осторожностью, поскольку ожидается, что при одновременном приложении они будут повышать концентрацию тадалафилу в плазме крови. Как следствие может повышаться частота возникновения побочных реакций(см. раздел "Побочные реакции").

Транспортеры

Влияние транспортеров, например p- гликопротеинов, на распределение тадалафилу неизвестен. Таким образом, существует вероятность врачебного взаимодействия, опосредствованной ингибуванням транспортеров.

Индукторы цитохрома CYP450

Индуктор CYP3A4 рифампицин снижает величину AUC тадалафилу на 88 % сравнительно со значением AUC одного лишь тадалафилу(в дозе 10 мг). Можно допустить, что такое снижение концентрации приведет к снижению эффективности тадалафилу. Одновременное применение других индукторов CYP3A4, таких как фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, также может снижать концентрацию тадалафилу в плазме крови.

Влияние тадалафилу на другие лекарственные средства

Нитраты.

В ходе клинических исследований тадалафил(в дозе 5 мг, 10 мг, 20 мг) обнаруживал свойство усиливать гипотензивные эффекты нитратов. Таким образом, применение тадалафилу пациентами, которые получают лечение органическими нитратами в любой форме, противопоказано. Если для пациента, которому назначенно тадалафил в любой дозе(2,5-20 мг), применение нитратов является медицинской необходимостью при угрожающем для жизни состоянии, то перед применением препаратов нитратов должен миновать не меньше чем 48 часы после последнего приема тадалафилу. В таком случае применение нитратов должно происходить под медицинским надзором с надлежащим мониторингом гемодинамических показателей.

Антигипертензивные препараты(в том числе блокаторы кальциевых каналов)

Во время одновременного применения тадалафилу(в дозе 5 мг 1 раз в сутки или в виде разовой дозы 20 мг) с блокатором α-адренорецепторив доксазозином(в дозе 4-8 мг на сутки) наблюдалось значительное усиление гипотензивного эффекта последнего. Этот эффект длится до 12 часов и может проявляться отдельными симптомами, в том числе в виде головокружения. Такая комбинация препаратов не рекомендуется для применения(см. раздел "Особенности применения").

В ходе исследований взаимодействия при участии ограниченного количества здоровых добровольцев не сообщалось о вышеуказанных эффектах при одновременном приложении из алфузозином или тамсулозином. Следует с осторожностью применять тадалафил пациентам, которые получают лечение блокаторами α-адренорецепторив, особенно лицам пожилого возраста. Лечение следует начинать с минимального дозирования и постепенно увеличивать дозу.

В ходе исследований клинической фармакодинамики изучался потенциал тадалафилу усиливать гипотензивные эффекты основных антигипертензивных средств. Исследовались основные классы препаратов : блокаторы кальциевых каналов(амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(еналаприл), блокаторы β-адренорецепторив(метопролол), тиазидни диуретики(бендрофлуазид) и блокаторы рецепторов ангиотензина II(отдельно и в комбинации с тиазидними диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами β-адренорецепторив та/або блокаторами α-адренорецепторив). Тадалафил(в дозе 10 мг, кроме исследований взаимодействия с блокаторами рецепторов ангиотензина II и амлодипином, где изучался эффект дозы 20 мг) не обнаруживал значимого взаимодействия с вышеупомянутыми классами лекарственных средств. В ходе другого исследования клинической фармакологии изучалось сопутствующее применение тадалафилу(в дозе 20 мг) с несколькими гипотензивными препаратами(до четырех). У пациентов, которые принимали несколько антигипертензивных средств, изменения артериального давления зависели от уровня контроля артериального давления. Таким образом, у пациентов с хорошо контролируемой гипертензией снижения давления было незначительным и отвечало такому у здоровых добровольцев. У пациентов с трудно контролируемой артериальной гипертензией наблюдалось большее снижение артериального давления, хотя в большинстве больных снижения давления не сопровождалось гипотензивными симптомами. У пациентов, которые получают одновременную терапию антигипертензивными лекарственными средствами, применение тадалафилу в дозе 20 мг может приводить к снижению артериального давления, которое(кроме случая одновременного приложения с блокаторами α-адренорецепторив) является незначительным и клинически незначащим. Анализ данных 3 фазы клинического исследования не выявил разнице в побочных реакциях, которые возникали у пациентов, которые получали лечение тадалафилом с одновременным применением антигипертензивных средств и лечения только тадалафилом. Невзирая на это, необходимо предоставлять соответствующие рекомендации относительно возм