Торговое название
ВАЙЛОПИН

Международное  непатентованное название
Оланзапин

Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание
Белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав
Активное вещество: Каждая таблетка содержит 10 мг оланзапина
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, лецитин (соя), тальк, диоксид титана (E171), поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, очищенная вода
Состав оболочки: Опадри^® белый 85G18490

Фармакотерапевтическая группа: Препараты для лечения заболеваний нервной системы. Психолептики.  Антипсихотические препараты. Диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины. Оланзапин.

Код АТХ: N05AH03

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Оланзапин — антипсихотический препарат (нейролептик) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем.
Установлено сродство оланзапина к серотониновым (5НТ_2A/C-, 5НТ₃-, 5НТ₆-рецепторам), допаминовым (D₁-, D₂-, D₃-, D₄-, D₅-рецепторам), мускариновым (м_1-5-холинорецепторам), адренергическим α₁-рецепторам и гистаминовым Н₁-рецепторам. Выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к серотониновым 5НТ-рецепторам, допаминовым и холинергическим рецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к серотониновым 5НТ₂-рецепторам по сравнению с допаминовыми D₂-рецепторами. Оланзапин избирательно  снижает возбудимость мезолимбических допаминергических нейронов (А10)  и в то же время оказывает незначительное воздействие на стриарные  (А9) экстрапирамидные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин  снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других антипсихотиков (нейролептиков) Эголанза  усиливает противотревожный эффект при проведении анксиолитического теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (в том числе бред, галлюцинации), так  и негативных расстройств.

После однократного приема внутрь (10 мг) в исследовании здоровых добровольцев позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) показала, что оланзапин имел более высокое сродство с серотониновыми 5HT_2A рецепторами, по сравнению с дофаминовыми D₂ рецепторами. Кроме того, однофотонная эмиссионная компьютерная томография головного мозга больных шизофренией выявила, что у пациентов, реагирующих на оланзапин, блокада стриатных D₂ рецепторов была менее выраженной, по сравнению с пациентами, отвечающими на некоторые другие антипсихотические препараты и рисперидон, однако сравнимы по этому параметру с пациентами, отвечающими на клозапин.

Опыт применения препарата у подростков (от 13 до 17 лет) ограничен данными краткосрочной эффективности при шизофрении (6 недель) и мании в сочетании с биполярным расстройством 1-го типа (3 недели) менее чем у 200 подростков. Оланзапин применяли в изменяемых дозах от 2,5 мг до 20 мг в сутки. Во время приема Эголанзы у подростков обнаружено значительно более быстрое увеличение массы тела, чем у взрослых. У подростков по сравнению со взрослыми были более выраженные изменения  уровней общего холестерина натощак, холестерина ЛПНП, триглицеридов и пролактина. Данные о поддержании эффекта отсутствуют, а данные о долгосрочной безопасности недостаточны.

Фармакокинетика
Оланзапин хорошо всасывается после приема внутрь, его максимальная концентрация в плазме крови  достигается через 5-8 часов. Пища не влияет на всасывание препарата. Абсолютная биодоступность после перорального приема по сравнению с внутривенным введением не определена. При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл, с белками плазмы связывается около 93% оланзапина, в основном, с альбумином и с a₁-кислотным-гликопротеином.  Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450  участвуют в образовании N-деметилированных и 2-гидроксиметилированных метаболитов; обе эти группы имеют значительно более низкую, чем оланзапин, фармакологическую активность in vivo. Основной фармакологической активностью обладает исходное вещество — оланзапин. После приема внутрь среднее конечное время полувыведения оланзапина у здоровых лиц изменялось в зависимости от возраста и пола. У здоровых пожилых (65 лет и старше) по сравнению с не пожилыми испытуемыми среднее время полувыведения было удлинено (51,8 ч по сравнению с 33,8 ч) и клиренс был снижен (17,5 по сравнению с 18,2 л/ч). Вариабельность фармакокинетики у пожилых пациентов была в пределах, характерных для не пожилых. У 44 больных шизофренией старше 65 лет прием доз от 5 до 20 мг в сутки не был связан с каким-либо особым профилем нежелательных явлений, отличающимся от профиля более молодых пациентов. При сравнении женщин с мужчинами обнаружено, что среднее время полувыведения было несколько удлинено (36,7 ч по сравнению с 32,3 ч) и клиренс был снижен (18,9 л/ч по сравнению с 27,3 л/ч). Однако оланзапин (5-20 мг) имел сравнимый профиль безопасности у женщин (n = 467) и мужчин (n = 869).
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) по сравнению со здоровыми испытуемыми не было различий среднего времени полувыведения (37,7 ч по сравнению с 32,4 ч) или клиренса (21,2 л/ч по сравнению с 25,0 л/ч). Исследование баланса масс показало, что примерно 57% оланзапина с радиоактивной меткой выделалось с мочой, в основном в виде метаболитов.
Курение
У курящих пациентов с легкими нарушениями функции печени среднее время полувыведения было несколько удлинено (39,3 ч) и клиренс был снижен (18,0 л/ч); аналогичные данные были получены у здоровых не курящих пациентов (соответственно 48,8 ч и 14,1 л/ч). У не курящих пациентов по сравнению с курящими пациентами (у мужчин и женщин) среднее время полувыведения было удлинено (38,6 ч по сравнению с 30,4 ч) и клиренс был снижен (18,6 л/ч по сравнению с 27,7 л/ч). Клиренс оланзапина из плазмы был снижен у пожилых лиц по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у не курящих пациентов по сравнению с курящими. Однако степень влияния возраста, пола или курения на клиренс и время полувыведения оланзапина мала по сравнению с общей индивидуальной вариабельностью данных.
Этническая принадлежность
Различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.
Дети и подростки в возрасте до 12 лет
Фармакокинетика оланзапина у подростков от 13 до 17 лет сходна с фармакокинетикой взрослых. Средняя экспозиция оланзапина у подростков была примерно на 27% выше. К различиям демографических показателей подростков и взрослых относятся меньшие значения средней массы тела и меньшее число курильщиков среди подростков. Эти факторы могут влиять на более высокие значения средней экспозиции, обнаруженные у подростков.

Показания к применению

• Лечение шизофрении  и  для сохранения клинического улучшения во время поддерживающей терапии у пациентов, у первоначально имевших ответ на лечение
• лечение маниакальных эпизодов (средней степени тяжести и тяжелых)
• профилактика рецидивов биполярного расстройства: для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых препарат был эффективен при лечении маниакальной фазы.

Способ применения и дозы
Взрослые пациенты
Оланзапин можно принимать вне зависимости от приема пищи, поскольку пища не влияет на абсорбцию. При отмене оланзапина дозу следует снижать постепенно.
Шизофрения: Рекомендуемая начальная доза оланзапина – 10 мг/сут.
Маниакальный эпизод: Начальная доза – 15 мг в качестве однократной суточной дозы при монотерапии, или 10 мг  в сутки при комбинированном лечении Предотвращение рецидивов у пациентов с биполярным расстройством: Рекомендуемая начальная доза – 10 мг/сут. Пациентам, получавшим оланзапин для лечения маниакального эпизода, для предотвращения рецидива следует продолжать терапию в той же дозе.

Пациенты подросткового возраста, 13-17 лет
Шизофрения: Рекомендуемая начальная доза оланзапина – 2.5 или 5 мг, целевая доза – 10 мг/сут. Оланзапин можно принимать вне зависимости от приема пищи, поскольку пища не влияет на абсорбцию. В ходе клинических исследований было продемонстрировано, что эффективность препарата у подростков с шизофренией проявляется при изменяемой дозе в диапазоне от 2.5 до 20 мг/сут., со средней модальной дозой – 12.5 мг/сут. (средняя доза составляет 11.1 мг/сут.). При необходимости корректировки дозы, рекомендуется увеличение/ уменьшение дозы до 2.5 или 5 мг.

Побочные действия
Часто (≥ 1/100 — <1/10)

• эозинофилия, лейкопения¹⁰, нейтропения¹⁰
• повышение уровня холестерина^2,3, глюкозы⁴,  триглицеридов^2,5
• глюкозурия
• повышение аппетита
• головокружение
• акатизия⁶
• паркинсонизм⁶
• дискинезия⁶
• слабые преходящие антихолинергические эффекты, в том числе запор и сухость во рту
• преходящее и бессимптомное повышение печеночных трансаминаз, АЛТ и АСТ, особенно в начале курса лечения
• сыпь
• артралгия⁹
• нарушение эректильной функции у мужчин, уменьшение либидо у мужчин и женщин
• астения, утомляемость
• периферические отеки
• повышение температуры¹⁰
•  повышение уровня креатинин-фосфокиназы¹¹, гамма-глутамил-трансферазы¹⁰, мочевой кислоты¹⁰

Нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100)

• реакция гиперчувствительности¹¹
• развитие или ухудшение течения сахарного диабета иногда с развитием кетоацидоза или комы, в том числе и несколько случаев смерти
• судорожные припадки происходили у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные припадки или факторы риска судорожных припадков¹¹
• дистония (в том числе окулогирная)¹¹
• поздняя дискинезия¹¹
• амнезия⁹
• дизартрия
•  брадикардия, удлинение QT
• тромбоэмболия (в том числе эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен)
• носовое кровотечение
• метеоризм⁹
• реакции фотосенсибилизации
• алопеция
• моченендержание, задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания¹¹
• аменорея, увеличение молочных желез, галакторея у жещин, гинекомастия/увеличение молочных желез у мужчин
• повышение общего билирубина

Редко (≥ 1/10000 — < 1/1000)

• тромбоцитопения¹¹
• гипотермия¹²
• злокачественный нейролептический синдром¹²
• симптомы отмены^7,12
• желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия, остановка сердца, внезапная смерть по неизвестным причинам¹¹
• панкреатит¹¹
• гепатит (в том числе гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени)¹¹
• рабдомиолиз
• приапизм¹²

Частота неизвестна

• симптомокомплекс отмены у новорожденных

1. Клинически существенное увеличение массы тела наблюдалось у пациентов всех категорий по исходному индексу массы тела (ИМТ). Увеличение массы тела ³ 7% от исходного значения было очень частым, увеличение ³ 15% от исходного значения было частым  и  увеличение ³ 25% — нечастым. При длительном (по меньшей мере, в течение 48 недель) приеме препарата очень часто отмечалось увеличение массы тела ≥ 7%, ≥ 15% и ³ 25% от исходного значения.
2. Среднее повышение уровней липидов (общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов) натощак было более значительным у пациентов без признаков нарушений регуляции липидного обмена до приема препарата.
3. Повышение уровня холестерина наблюдалось при исходном нормальном уровне натощак (< 5,17 ммоль/л), который изменялся до высокого (³ 6,2 ммоль/л). Очень часто уровень общего холестерина натощак повышался с пограничного исходного уровня (³ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до высокого  (³ 6,2 ммоль/л).
4. Повышение уровня глюкозы наблюдалось при исходном нормальном уровне натощак (< 5,56 ммоль/л), который изменялся до повышенного (³ 7 ммоль/л). Очень часто уровень глюкозы натощак повышался с пограничного исходного уровня (³ 5,56 — < 7 ммоль/л) до высокого (³ 7 ммоль/л).
5. Повышение уровня триглицеридов наблюдалось при исходном нормальном уровне натощак (< 1,69 ммоль/л), который изменялся до высокого (³ 2,26 ммоль/л). Очень часто уровень триглицеридов натощак повышался с пограничного исходного уровня (³ 1,69 — < 2,26 ммоль/л) до высокого  (³ 2,26 ммоль/л).
6. Частота паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин, были численно выше, но не имели статистически достоверного отличия от группы плацебо. У пациентов, принимающих оланзапин, частота паркинсонизма, акатизии и дистонии была ниже, чем у пациентов, принимающих титруемые дозы галоперидола. При отсутствии подробной информации о наличии в анамнезе острых и поздних экстрапирамидных двигательных нарушений невозможно установить, что оланзапин  реже приводит к поздней дискинезии и/или другим поздним экстрапирамидным синдромам.
7. При резком прекращении приема оланзапина  отмечались острые симптомы, например, бессонница, тремор, беспокойство, тошнота или рвота.
8. В клинических исследованиях с продолжительностью максимум до 12 недель у около 30% пациентов с исходным нормальным уровнем пролактина, получавших оланзапин, уровни пролактина превышали верхнюю границу нормы. У большинства пациентов это повышение было невыраженным и было ниже двойной нормальной величины.
9. Побочная реакция, о которой сообщалось в клинических исследованиях, фигурирующих в интегрированной базе данных оланзапина.
10. На основании анализа результатов клинических исследований, фигурирующих в интегрированной базе данных оланзапина
11. Спонтанная побочная реакция, выявленная в пострегистрационном периоде с частотой, определенной с использованием интегрированной базы данных оланзапина
12. Спонтанная побочная реакция, выявленная в пострегистрационном периоде с частотой, соответствующей верхней границе 95% ДИ, с использованием интегрированной базе данных оланзапина.

Длительный (не менее 48 недель) прием препарата
Доля пациентов, имеющих нежелательные клинически значимые изменения прироста массы тела, глюкозы, общего холестерина/холестерина ЛПНП/холестерина ЛПВП увеличивалась со временем. У взрослых пациентов, завершивших 9-12 месяцев терапии, скорость повышения среднего уровня глюкозы крови снижалась примерно через 4-6 месяцев.
Нежелательные эффекты в специальных группах больных.
У пожилых пациентов с деменцией прием оланзапина был связан с более высокой, чем в группах плацебо, смертностью и частотой нежелательных явлений со стороны мозгового кровообращения.
У пациентов с психозом, связанным с деменцией, очень частыми нежелательными реакциями были нарушение походки и падения.
У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, частыми нежелательными реакциями были пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.
У пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста допамина) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма и  галлюцинации отмечалось очень часто и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.
У пациентов с биполярной манией, принимающих оланзапин  в комбинации с вальпроатом частота возникновения нейтропении — 4,1%; возможным способствующим фактором мог быть высокий уровень вальпроата в плазме крови. У больных с биполярной манией, получающих оланзапин  в комбинации с препаратами лития или вальпроатом, частыми нежелательными эффектами ( ³ 10%) были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор и частыми расстройство речи.
Во время приема оланзапина в сочетании с препаратами лития или дивалпроексом  у 17,4% пациентов в острой фазе лечения (до 6 недель) отмечалось увеличение массы тела на ³ 7% по сравнению с исходным уровнем. Длительный прием оланзапина (до 12 месяцев) для профилактики рецидива у пациентов с биполярным расстройством приводил к увеличению массы тела на ³ 7% по сравнению с исходным уровнем у 39,9% пациентов.
Дети и подростки
Оланзапин  не показан для лечения детей и подростков моложе 18 лет.