Антиаритмическое средство

Антиаритмический препарат IА класса. Оказывает мембраностабилизирующее, местноанестезирующее и слабое м-холиноблокирующее действие.

Прокаинамид тормозит входящий быстрый ток ионов натрия, снижает скорость быстрой деполяризации (фаза 0 потенциала действия) миокарда предсердий и желудочков, в меньшей степени - пучка Гиса и волокон Пуркинье. Замедляет проведение импульса в предсердиях, системе Гиса-Пуркинье и желудочках. Увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий и - в меньшей степени - пучка Гиса, волокон Пуркинье и миокарда желудочков. Замедляет проводимость в дополнительных проводящих путях.

Прокаинамид в незначительной степени влияет на синоатриальный узел (возможно незначительное увеличение возбудимости за счет м-холиноблокирующего эффекта) и оказывает разнонаправленное воздействие на атриовентрикулярное (АВ) соединение. В терапевтических дозах прямое угнетающее действие прокаинамида на скорость проведения уравновешивается м-холиноблокирующим действием, приводящим к ускорению атриовентрикулярной проводимости. М-холиноблокирующий эффект прокаинамида, по сравнению с хинидином и дизопирамидом, выражен меньше, поэтому парадоксального улучшения атриовентрикулярной проводимости обычно не отмечается. В высоких и токсических дозах прокаинамид замедляет атриовентрикулярную проводимость и может вызвать АВ-блокады.

Прокаинамид в терапевтических дозах замедляет медленную диастолическую деполяризацию (фаза 4 потенциала действия), снижает, таким образом, автоматизм и возбудимость миокарда предсердий, миокарда желудочков и волокон Пуркинье (за счет увеличения порога возбуждения), а также подавляет автоматизм эктопических очагов возбуждения в предсердиях и желудочках. В высоких и токсических дозах прокаинамид, напротив, увеличивает возбудимость миокарда желудочков и вызывает желудочковую экстрасистолию, которая может трансформироваться в фибрилляцию желудочков. Механизм данного эффекта неизвестен.

Прокаинамид обладает слабым отрицательным инотропным эффектом. У пациентов без заболеваний сердца прокаинамид в терапевтических дозах незначительно снижает сократимость миокарда, существенно не изменяет или немного уменьшает минутный объем крови. У пациентов с органическим поражением миокарда отрицательный инотропный эффект может быть существенно выражен.

Прокаинамид оказывает вазодилатирующее действие, которое, совместно с м-холиноблокируютцим эффектом, обуславливает развитие тахикардии, снижение артериального давления (АД) и уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления при применении препарата.

На электрокардиограмме (ЭКГ) электрофизиологические эффекты прокаинамида проявляются синусовой тахикардией, расширением комплекса QRS и - несколько реже - удлинением интервалов PQ и QT. В ряде случаев отмечается снижение амплитуды комплексов QRS и волн Т.

При приеме прокаинамида гидрохлорида внутрь в форме таблетированных препаратов с немедленным высвобождением терапевтический эффект развивается приблизительно через 1 час после приема нагрузочной дозы 1000 мг или через 4 ч после приема препарата каждые 3 часа в поддерживающей дозе 250 - 500 мг.

N-ацетилпрокаинамид

Основной метаболит прокаинамида - N-ацетилпрокаинамид (N-АПА), обладает выраженной фармакологической активностью, отличающейся от действия прокаинамида и сходной с эффектом антиаритмических лекарственных средств III класса. N-АПА блокирует калиевые каналы, увеличивает продолжительность потенциала действия, удлиняет эффективный рефрактерный период проводящей системы сердца и миокарда. Удлиняет интервал Q Г па ЭКГ. В высоких концентрациях снижает артериальное давление и угнетает сократимость миокарда. Может вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Всасывание

После приема внутрь всасывается до 95 % от принятой дозы. Биодоступность - 85 % (за счет эффекта «первого прохождения» через печень). Максимальная концентрация в плазме крови при приеме внутрь достигается через 1 - 2 часа. Терапевтическая концентрация прокаинамида в плазме крови составляет 3-10 мкг/мл.

Распределение

Кажущийся объем распределения (Vd) прокаинамида обычно составляет 1,75 - 2,5 л/кг массы тела. Примерно 20 % препарата обратимо связывается с альбумином плазмы крови. Прокаинамид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, выделяется в грудное молоко.

Метаболизм

Прокаинамид частично метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - N-ацетилпрокаинамида (N-АПА). Количество N-АПА варьирует у разных пациентов и составляет 16 - 21 % от принятой дозы у т.н. «медленных ацетиляторов» и 24 - 33 % у т.н. «быстрых ацетиляторов».

Выведение

Прокаинамид и N-АПА выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. В среднем 50 - 60 % прокаинамида выводится в неизменном виде (диапазон 30 - 80 %). Количество препарата, выводимое в виде N-АПА, весьма вариабельно и составляет от 6 % до 52 %. Незначительное количество (обычно не более 10 %) прокаинамида выводится в виде свободной или конъюгированной пара- аминобеизойной кислоты.

Плазменный клиренс прокаинамида составляет 400 - 600 мл/мин, почечный клиренс составляет 200 - 400 мл/мин. Период полувыведения прокаинамида у пациентов с нормальной функцией почек составляет от 2,5 до 6 часов (в среднем 3-4 часа). Почечный клиренс N-АПА несколько медленнее, чем у неизмененного прокаинамида. Период полувыведения N-AПA составляет около 6 часов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

При хронической почечной недостаточности увеличивается количество прокаинамида, подвергающегося ацетилированию (до 40 % от принятой дозы), а также увеличивается период полувыведения прокаинамида (до 11-20 часов) и N-АПА. Концентрация прокаинамида и N-АПА в плазме крови увеличивается пропорционально снижению клиренса креатинина. Возможно накопление метаболита в крови до токсических концентраций, при этом концентрация неизмененного прокаинамида остается в пределах терапевтического диапазона.

Прокаинамид и N-АПА выводятся при гемодиализе, но не при перитонеальном диализе.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью, шоком или сниженным сердечным выбросом существенно снижены кажущийся объем распределения и/или скорость элиминации прокаинамида, что может приводить к увеличению концентрации препарата в плазме крови.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов увеличиваются концентрация в плазме крови и период полувыведения, а также снижается почечная экскреция прокаинамида и N-АПА (примерно на 25 % у лиц в возрасте 50 лет и примерно на 50 % у лиц в возрасте 75 лет по сравнению со здоровыми людьми молодого возраста).

Тяжелые пароксизмальные желудочковые тахиаритмии, угрожающие жизни, такие как устойчивая желудочковая тахикардия (для купирования и профилактики пароксизмов тахиаритмии).

Пароксизмальные наджелудочковые тахиаритмии, такие как пароксизмальная предсердная тахикардия, пароксизмальная форма фибрилляции или трепетания предсердий, суправентрикулярная тахикардия при синдромах преждевременного возбуждения желудочков (синдроме WPW) (для купирования пароксизмов тахиаритмии в тех случаях, когда другое лечение неэффективно или противопоказано).

• Повышенная чувствительность к прокаинамиду, местноанестезирующим средствам сложноэфирной структуры (прокаин, тетракаин, бензокаин) или к любому из компонентов препарата,
• Верифицированный синдром Бругада или подозрение на наличие синдром Бругада,
• Полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (в т.ч. в анамнезе),
• Аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами,
• Атриовентрикулярная блокада II и III степени у пациентов без электрокардиостимулятора,
• Нарушения внутрижелудочковой проводимости (блокада ножек пучка Гиса и другие нарушения проводимости в системе Гиса-Пуркинье) у пациентов без электрокардиостимулятора,
• Хроническая сердечная недостаточность II-IV функционального класса по классификации NYHA,
• Острый инфаркт миокарда,
• Кардиогенный шок,
• Артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм.рт.ст),
• Системная красная волчанка,
• Лейкопения,
• Одновременное применение с антиаритмическими лекарственными препаратами классов IA, IB, IC и III,
• Период грудного вскармливания,
• Детский возраст до 1 8 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Беременность

Применение препарата Новокаинамид во время беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превосходит потенциальный риск для плода/ребенка и только при отсутствии терапевтической альтернативы.

При применении прокаинамида при беременности существует потенциальный риск развития артериальной гипотензии у матери, что может привести к развитию маточноплацентарной недостаточности.

Период грудного вскармливания

Прокаинамид выводится с грудным молоком, и может влиять на новорожденного. В случае необходимости применения препарата Новокаинамид в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Внутривенно, внутримышечно.

Применение препарата Новокаинамид следует начинать в условиях стационара. Лечение должен осуществлять аритмолог. имеющий опыт лечения соответствующих нарушений сердечного ритма.

При лечении жизнеугрожающих пароксизмальных желудочковых тахиаритмий пациент должен находиться под тщательным кардиологическим наблюдением (включая мониторинг ЭКГ и контроль артериального давления) в условиях специализированного отделения, оснащенного дефибриллятором и прочим оборудованием для оказания экстренной медицинской помощи.

При применении препарата необходимо постоянно контролировать частоту сердечных сокращений, артериальное давление (АД) и электрокардиограмму (ЭКГ). Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения при появлении любого из указанных ниже изменений ЭКГ: 1) расширение комплекса QRS боле чем на 20 % от исходного (или >0.12 с), 2) удлинение интервала PQ более чем на 20 % от исходного (или > 0.24 с), 3) удлинение интервала QT свыше 460 мсек или удлинение интервала QTc свыше 440 мсек, 4) увеличение частоты или тяжести аритмий.

Внутривенное введение

Для купирования пароксизма тахиаритмии нагрузочную дозу препарата Новокаинамид следует вводить одним из двух способов, указанных ниже:

1) внутривенно струйно медленно (скорость введения не более 50 мг/мин) в дозе 100 мг каждые 5 минут под контролем АД. ЧСС и ЭКГ до купирования пароксизма тахиаритмии или до достижения суммарной дозы прокаинамида 500 мг. Затем (при отсутствии эффекта) перед возобновлением введения препарата рекомендуется подождать 10 минут или более для того, чтобы обеспечить наибольшее распределение прокаинамида в тканях,

2) внутривенно капельно со скоростью 20 мг/мин в течение 25 - 30 мин до достижения суммарной дозы прокаинамида 500 - 600 мг. Для этого 10 мл препарата Новокаинамид следует развести в 40 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (предпочтительно) или 5 % раствора декстрозы (глюкозы) и вводить приготовленный раствор со скоростью 1 мл/мин в минуту под контролем АД, ЧСС и ЭКГ.

Максимальная нагрузочная доза препарата Новокаинамид при внутривенном струйном и капельном введении - 1000 мг (10 мл).

При необходимости поддержания терапевтической концентрации прокаинамида рекомендуется длительное внутривенное капельное введение со скоростью 2-6 мг/мин. Для этого 10 мл препарата Новокаинамид следует развести в 490 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (предпочтительно) или 5 % раствора декстрозы (глюкозы) и вводить приготовленный раствор со скоростью 1 - 3 мл/мин. Максимальная поддерживающая суточная доза препарата Новокаинамид - 3000 мг (30 мл).

При переходе на пероральный прием прокаинамида первая доза препарата назначается через 3-4 часа после прекращения внутривенной инфузии.

Внутримышечное введение

Для купирования пароксизма тахиаритмии нагрузочная доза препарата может быть введена внутримышечно. Рекомендуемая схема введения: по 100 мг внутримышечно каждые 5-10 минут под контролем АД, ЧСС и ЭКГ до купирования пароксизма тахиаритмии или до достижения суммарной дозы прокаинамида 500 мг. При отсутствии эффекта перед возобновлением введения препарата рекомендуется подождать 10-20 минут или более того, чтобы обеспечить наибольшее распределение прокаинамида в тканях. Максимальная нагрузочная доза препарата Новокаинамид при внутримышечном введении - 1000 мг (10 мл).

Препарат Новокаинамид можно вводить внутримышечно для профилактики пароксизмов желудочковой тахиаритмии в тех случаях, когда невозможен прием прокаинамида внутрь (например, в пред- и послеоперационном периоде или при синдроме мальабсорбции). Рекомендуемая доза прокаинамида составляет 50 мг/кг массы тела пациента в сутки (примерно 2000 мг в сутки для пациентов с массой тела менее 55 кг. 3000 мг в сутки для пациентов с массой тела 55-91 кг и 4000 мг в сутки для пациентов с массой тела более 91 кг). Общую суточную дозу прокаинамида необходимо разделить на несколько равных дозировок, которые следует вводить 4-6 раз в сутки через равные интервалы времени.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов со сниженным клиренсом креатинина или с почечной недостаточностью для достижения оптимального клинического эффекта и снижения риска нежелательных реакций может потребоваться более низкая дозировка или увеличение интервалов между приемами препарата. Для пациентов на гемодиализе может потребоваться коррекция дозы прокаинамида после сеансов гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью для достижения оптимального клинического эффектов и снижения риска нежелательных реакций может потребоваться увеличение интервалов между приемами препарата.

Пациенты пожилого возраста (старше 50 лет)

У пациентов старше 50 лет доза препарата Новокаинамид должна корректироваться в зависимости от клинического эффекта, возраста пациента, функции сердца и почек. Для достижения оптимального клинического эффекта и снижения риска нежелательных реакций может потребоваться более низкая дозировка прокаинамида или увеличение интервалов между приемами препарата.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, агранулоцитоз (в т.ч. с летальным исходом), тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, эозинофилия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница, волчаночноподобный синдром, системная красная волчанка (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения психики

Мания, депрессия, психотические реакции с продуктивной симптоматикой, галлюцинации, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, судороги, сонливость, атаксия, нейропатия, тремор.

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность, снижение сократимости миокарда, атриовентрикулярная блокада, желудочковая аритмия, пароксизмальная желудочковая тахикардия (в т.ч. полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт»), асистолия.

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия, выраженное снижение АД, васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Тромбоэмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Анорексия, снижение аппетита, горечь во рту, нарушение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность, повышение активности «печеночных» ферментов, печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд, кожная сыпь, макулопапулезная кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миастения гравис, мышечная слабость.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Лихорадка, слабость, ощущение «жара».

Лабораторные и инструментальные данные

Повышенный титр антинуклеарных антител, гипергаммаглобулинемия, изменения электрокардиограммы.

Прокаинамид имеет низкий терапевтический индекс. Симптомы передозировки могут появиться при одновременном приеме внутрь 2000 мг препарата. Одновременный прием внутрь 3000 мг прокаинамида приводит к тяжелой интоксикации и может представлять опасность, особенно для пациентов со сниженной функцией почек, сопутствующими органическими поражениями миокарда, а также для т.н. «медленных ацетиляторов».

Симптомы

Выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, синоатриальная и атриовентрикулярная блокады, расширение комплекса QRS и удлинение интервала QT на ЭКГ. пароксизмы полиморфной желудочковой тахикардии, фибрилляция желудочков, отек легких, сухость во рту, олигурия, мидриаз, делирий, судороги, кома, остановка дыхания, асистолия.

Лечение

При передозировке необходимо немедленное обращение за медицинской помощью. Если передозировка произошла недавно, то уменьшению абсорбции способствуют провокация рвоты, прием внутрь активированного угля и/или промывание желудка. Показано симптоматическое лечение, мониторинг артериального давления и ЭКГ.

При артериальной гипотензии показано введение плазмозамещающих жидкостей в адекватном объеме, при отсутсвии эффекта - внутривенное введение вазопрессоров (допамин, норэпинефрин или фенилэфрин). Внутривенное введение растворов натрия гидрокарбопата или натрия лактата способно устранить кардиотоксические эффекты прокаинамида. При развитии атриовентрикулярной блокады показана установка временного электрокардиостимулятора.

Для почечной элиминации прокаинамида необходимо поддержание высокой скорости клубочковой фильтрации и снижение pH мочи. Гемодиализ значительно уменьшает период полувыведения прокаинамида и N-АПА. Перитонеальный диализ неэффективен.