Состав, форма выпуска и упаковка

На 1 мл: действующее вещество: метотрексат - 10,000 мг; вспомогательные вещества: натрия гидроксид - 1,783 мг, натрия хлорид - 6,900 мг, вода для инъекций - 988,317 мг.

Первичная упаковка

Флаконы/ампулы

По 1 мл или 5 мл во флаконы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), укупоренные резиновой пробкой (Евр.Ф.), под алюминиевой обкаткой, с отверстием для иглы в центре, закрытые защитной тефлоновой крышкой.

По 1 мл или 5 мл в ампулы темного стекла с точкой надлома.

Шприцы (предварительно заполненные)

По 0,75 мл, 1,0 мл, 1,5 мл или 2,0 мл в одноразовые стерильные шприцы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), с полистироловым поршнем, плунжером из бромбутилового каучука и полипропиленовым ограничителем обратного хода, а также с винтовой насадкой Люэр лок и двойным защитным колпачком, состоящим из внешнего пластикового и внутреннего бромбутилового винтовых колпачков.

Вторичная упаковка

Флаконы/ампулы

По одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

По 10 ампул по 1 мл или по 5 ампул по 5 мл в открытом или закрытом блистере из ПВХ.

1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Шприцы (предварительно заполненные)

1 одноразовый, стерильный, предварительно заполненный шприц в комплекте с 1 или 2 стерильными иглами с автоматической системой защиты иглы (для предупреждения травматмзации вследствие укола иглой по неосторожности) или без таковой в блистере из ПВХ.

1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Описание лекарственной формы

Прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.

После внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18 % от массы тела). Распределение дозы насыщения - около 0,4-0,8 л/кг (40 % - 80 % от массы тела).

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином.

Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении.

Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.

От 80 до 90 % принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10 % или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей метотрексат обычно полностью всасывается после парентерального введения. После внутримышечного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30-60 минут.

У детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м2 ) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м2), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Показания к применению

• Трофобластические опухоли
• острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты)
• нейролейкемия
• неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому
• рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома
• остеогенная саркома и саркома мягких тканей
• грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии)
• тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата
• выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
• выраженная печеночная недостаточность
• злоупотребление алкоголем
• нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия)
• тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция
• сопутствующая вакцинация живыми вакцинами
• язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе
• беременность
• период кормления грудью
• одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Применение метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития костей черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому препарат Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности.

Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве.

Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения

Способ применения шприца (предварительно заполненного) Подкожно.

Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве.

Предварительно заполненный шприц оборудован специальной автоматической системой защиты иглы.

Выберите место для введения препарата. При подкожном применении, выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2-3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке. Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно сделать инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции - область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3-х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах или животе.

Не следует подкожно вводить препарат вблизи от шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц.

Снимите серый резиновый колпачок со шприца, не трогая открывшуюся внутреннюю часть шприца. Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку, не опасаясь, что желтый раствор может растечься. Убедитесь, что целостность защитной этикетки не нарушена. Удалите колпачок, присоедините иглу, не снимая с нее защитный чехол, закрепите иглу на шприце. Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать.

Потянув за колпачок (строго под прямым углом), снимите его. Не трогайте защитную оболочку иглы.

Двумя пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом в 90 градусов), до тех пор, пока защитный механизм не будет полностью втянут внутрь. Медленно введите содержимое шприца под кожу. Аккуратно вытащите иглу, после чего она автоматически втянется внутрь шприца.

Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, приложите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата вскоре остановится. При необходимости, наложите повязку. Не трите место инъекции.

Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы. Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение метотрексата противопоказано).