Антибактериальные средства системного действия, макролиды, линкозамины и стрептограмины, макролиды

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицин продемонстрировал высокую активность /и vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log2 разведение.

Кларитромицин in vitro высоко активен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом. Кроме того, данные in vitro и in vivo указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp.. также как и другие, не ферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе "Показание к применению".

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Listeria monocytogenes

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Legionella pneumophila

Другие микроорганизмы

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Микобактерии

Mycobacterium leprae

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, включающий: Mycobacterium avium. Mycobacterium intracellulare.

Продукция бета-лактамаз не оказывает влияния на активность кларитромицина.

Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Helicobacter pylori

Чувствительность H.pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Н.pylori, выделенных от 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы H.pylori, у 2-х - штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты H.pylori были чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность использования кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Streptococcus agalactiae

Streptococci (группы С, F. G)

Viridans group streptococci

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Bordetella pertussis

Pasteurella multocida

Анаэробные грамположительные микроорганизмы

Clostridim perfringens

Peptococcus niger

Propionibacterium acnes

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы

Bacteroides melaninogenicus

Спирохеты

Borrelia burgdorferi

Treponema pallidum

Кампилобактерии

Campilobacter jejuni

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин).

Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1 -2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Н. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в два раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Н.influenzae в условиях m vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.

Тест на чувствительность

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны подавления роста, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к антимикробным препаратам. Одна из рекомендуемых методик для определения чувствительности использует диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диско-диффузионный метод Кирби-Бауэра), при интерпретации теста диаметры зон подавления роста коррелируют со значениями МПК кларитромицина. Значения МПК определяются методом разведений в бульоне или в агаре.

При использовании этих методик, отчет из лаборатории о том, что штамм является "чувствительным", указывает на то, что возбудитель инфекции, вероятно, ответит на лечение. Ответ "резистентный" указывает на то, что возбудитель, возможно, не ответит на лечение. Ответ "промежуточная чувствительность" предполагает, что терапевтический эффект препарата может быть неоднозначен или микроорганизм может оказаться чувствительным при использовании более высоких доз препарата (промежуточная чувствительность также называется "умеренной чувствительностью").

Всасывание

Препарат легко и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность составляет около 50 %. При многократном приеме дозы препарата кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся. Прием пищи непосредственно перед приемом препарата увеличивал биодоступность препарата в среднем на 25 %. В целом, это повышение незначительно и должно иметь небольшую клиническую значимость при рекомендуемых режимах дозирования. Таким образом, кларитромицин может применяться независимо от приема пищи.

Распределение, метаболизм и выведение

In vitro

Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70 % в концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание снижается до 41 %, вероятно в результате насыщения мест связывания. Это наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую.

In vivo

Исследования in vivo на животных показали, что кларитромицин присутствует во всех тканях, за исключением центральной нервной системы, в концентрациях, в несколько раз превышающих плазменные. Наиболее высокие концентрации (в 10-20 раз выше плазменных) обнаруживались в печени и легких.

Здоровые

При применении кларитромицина в дозе 250 мг 2 раза в сутки максимальная равновесная концентрация (Сmах) кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме достигалась через 2-3 дня и составляла 1 мкг/мл и 0,6 мкг/мл, соответственно. Период полувыведения (Т1/2) кларитромицина и его основного метаболита составил 3-4 часа и 5-6 часов, соответственно.

При применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки Сmах кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме достигалась после приема 5-ой дозы и составила в среднем 2,7-2,9 мкг/мл и 0,88-0,83 мкг/мл, соответственно. Т1/2 кларитромицина и его основного метаболита составил 4,5-4,8 часа и 6,9-8.7 часа, соответственно. Сmах 14-ОН-кларитромицина не увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как период полувыведения как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболита имел тенденцию к увеличению с повышением дозы. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктов при высоких дозировках указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозировках.

Почками выводится около 37,9 % после перорального приема кларитромицина в дозе 250 мг и 46 % после приема кларитромицина в дозе 1200 мг, кишечником выводится около 40,2 % и 29,1 %, соответственно.

Пациенты

Кларитромицин и 14-ОН-кларитромицин быстро проникают в ткани и жидкости организма. Имеются ограниченные данные пациентов, свидетельствующие о том. что концентрация кларитромицина в цереброспинальной жидкости при пероральном приеме незначительна (т.е. только 1-2 % плазменного уровня в спинномозговой жидкости при нормальной проницаемости гематоэнцефалического барьера). Концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.

В таблице приведены примеры тканевых и плазменных концентраций:

Нарушения функции печени

У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, но с сохраненной функцией почек, коррекция дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентов данной группы и здоровых пациентов. Равновесная концентрация 14-ОН-кларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек увеличиваются максимальная (Сmах) и миниматьная концентрация (Cmin) кларитромицина в плазме крови, Т1/2, площадь под фармакокинетической кривой „концентрация - время” (AUC) кларитромицина и его метаболита 14-ОН-кларитромицина. Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита 14-ОН-кларитромицина в крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Однако, после коррекции с учетом почечного клиренса креатинина, не было отличий в обеих группах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.

Пациенты с микобактериальными инфекциями

Равновесные концентрации кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, применявших кларитромицин в обычных дозах (500 мг два раза в сутки), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1000 мг/сут или 2000 мг/сут в два приема, равновесные значения Сmах обычно составляли 2-4 мкг/мл и 5-10 мкг/мл, соответственно. При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение Т 1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Повышение концентрации в плазме и удлинение периода полувыведения при применении кларитромицина в более высоких дозах связано с нелинейной фармакокинетикой кларитромицина.

Комбинированное лечение с омепразолом

Кларитромицин по 500 мг 3 раза в сутки в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сутки способствует увеличению Т1/2 и AUC0-24 омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, в сравнении с получавшими один омепразол, наблюдалось повышение на 89 % AUC0-24 и на 34 % Т1/2 омепразола. У кларитромицина Сmах, Cmin И AUC0-∞ увеличивались, соответственно, на 10 %, 27 % и 15 % по сравнению с данными, когда применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой желудка через 6 ч после приема в группе, получавшей комбинацию, в 25 раз превосходили таковые, по сравнению с получавшими один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема 2-х препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших один кларитромицин.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, у взрослых и детей старше 12 лет:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония),
• инфекции верхних отделов дыхательных путей (такие как фарингит, синусит),
• инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа),
• диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare,
• локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii,
• профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacterium avium (МАС), ВИЧ-инфицированным пациентам с содержанием лимфоцитов CD4 (Т-хелперных лимфоцитов) не более 100 в 1 мм3.
• эрадикация Н.pylori и снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки.

• Повышенная чувствительность к кларитромицину, макролидам и другим компонентам, входящим в состав препарата.
• Одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамин, дигидроэрготамин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием кларитромицина с колхицином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.
• Удлинение интервала QT в анамнезе (врожденное или приобретенное зарегистрированное удлинение интервала QT) или желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. разделы "Особые указания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"),
• Кларитромицин не следует применять у пациентов с электролитными нарушениями (гипокалиемией или гипомагниемией) в связи с риском удлинения интервала QT (см. раздел "Особые указания").
• Тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью.
• Холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина (см. раздел "Особые указания").
• Порфирия.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Беременность

Безопасность применения кларитромицина во время беременности не установлена. Основываясь на различных результатах, полученных в исследованиях на животных, а также на опыте применения у людей, нельзя исключить возможность неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие. Некоторые наблюдательные исследования, оценивающие воздействие кларитромицина в I и II триместрах беременности, выявили повышенный риск самопроизвольного аборта по сравнению с отсутствием антибиотикотерапии или применением других антибиотиков в аналогичные сроки беременности. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности демонстрируют противоречивые результаты. Применение кларитромицина при беременности (особенно в I триместре) возможно только в случае, когда отсутствует альтернативная терапия, а потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Было установлено, что ребенок, находившийся на грудном вскармливании, может получить около 1,7 % от материнской дозы клритромицина, с поправкой на массу тела матери. Безопасность применения кларитромицина для детей на грудном вскармливании не установлена. При необходимости приема в период грудного вскармливания кормление грудью необходимо прекратить.

Для приема внутрь. Независимо от приема пищи.

Взрослые

По 500 мг кларитромицина 2 раза в сутки при тяжелом течении инфекции. Обычная продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней. Исключение составляют внебольничная пневмония и синусит, которые требуют лечения от 6 до 14 дней.

Дозы для лечения микобактериальных инфекций, кроме туберкулеза:

При микобактериальных инфекциях рекомендована доза кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки. Лечение диссеминированных МАС инфекций у пациентов со СПИД следует продолжать до тех пор, пока имеется клиническая и микробиологическая эффективность. кларитромицин следует применять в комбинации с другими антимикробными препаратами, активными в отношении данных возбудителей. Длительность лечения других нетуберкулезных микобактериальных инфекций устанавливает врач.

Для профилактики инфекций, вызванных МАС:

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых - 500 мг 2 раза в сутки.

Для эрадикации Н. pylori.

У пациентов с язвенной болезнью, вызванной инфекцией Н. pylori, кларитромицин можно применять по 500 мг 2 раза в день в комбинации с другими противомикробными препаратами и ингибиторами протонного насоса в течение 7-14 дней, в соответствии с национальными и международными рекомендациями по лечению инфекции Н. pylori.

Дети

Режим дозирования у детей с 12 до 18 лет соответствует режиму дозирования у взрослых. Применение кларитромицина в виде таблеток у детей младше 12 лет не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин назначают половину обычной дозы кларитромицина (в данном случае используется доза 250 мг). Лечение таких пациентов продолжают не более 14 дней.

Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 -< 1/10), нечасто (≥1/1000 -< 1/100), редко (≥1/10000 -< 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии:

Нечасто - целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, вторичные инфекции3 (в том числе вагинальные).

Частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожа.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто - сыпь.

Нечасто - анафилактоидная реакция1, гиперчувствительность, дерматит буллезный1, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь3.

Частота неизвестна - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, серьезные кожные нежелательные реакции (например, острый