Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями): - при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином . - у больных, ранее получающих комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов.

— почечная недостаточность или нарушения функции почек: при уровне креатинина сыворотки крови ≥1,5 мг% (>135 мкмоль/литр) для мужчин и ≥1.4 мг% (>110 мкмоль/литр) для женщин;

— острые состояния, которые протекают с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, почеченые инфекции, бронхолегочные заболевания);

— острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок);

— дыхательная недостаточность;

— нарушения функции печени;

— острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой). Диабетический кетоацидоз должен корректироваться инсулинотерапией;

— лактацидоз (в том числе в анамнезе);

— препарат не назначается за 2 суток перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств и в течение 2 суток после их проведения;

— беременность;

— период лактации;

— сахарный диабет первого типа;

— хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем

— соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 килокалорий в сутки);

— детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена);

— повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину или любым другим компонентам.

Препарат Галвус Мет принимают во время еды с целью снижения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина. Режим дозирования Галвус Мет следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости, начальную дозу подбирают учитывая уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином. При применении препарата Галвус Мет не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 миллиграммов).

Для оценки частоты развития нежелательных явлений (НЯ) использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Нежелательные реакции, возможно связанные с применением комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином (частота развития которых в группе вилдаглиптин+метформин отличалась от таковой на фоне применения плацебо и метформина более чем на 2%) представлены ниже:

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, тремор. При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0,9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином - в 0,4%).

Частота НЯ со стороны пищеварительной системы на фоне комбинированной терапии вилдаглиптин/метформин составляла 12,9%. При применении метформина подобные НЯ отмечались у 18,1% пациентов. В группах пациентов, получавших метформин в комбинации с вилдаглиптином, желудочно-кишечные нарушения отмечались с частотой 10%-15%, а в группе пациентов, получавших метформин в комбинации с плацебо, - с частотой 18%. Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.

При применении вилдаглиптина в качестве монотерапии:

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль;

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь;

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия. Прочее: иногда - периферические отеки При применении комбинированной терапии вилдаглиптин+метформин не отмечалось клинически значимого повышения частоты вышеуказанных НЯ, отмечавшихся при приеме вилдаглиптина.

На фоне монотерапии вилдаглиптином или метформином частота развития гипогликемии составляла 0.4% (иногда). Монотерапия вилдаглиптином и комбинированное лечение вилдаглиптин+метформин не оказывали влияния на массу тела пациентов.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.

Постмаркетинговые исследования: Во время проведения постмаркетинговых исследований были выялены следующие побочные реакции: частота неизвестна - крапивница.

Изменения со стороны лабораторных показателей

При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки или 100 мг в сутки (в 1 или 2 приема) в течение 1 года частота повышения активности аланинамитрансферазы (АлАт) и аспартатаминотрансферазы (АсАт) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), составила 0,3% и 0,9%, соответственно (0,3% в группе плацебо). Повышение активности АлАт и АсАт, как правило, протекало бессимптомно, не нарастало и не сопровождалось холестазом или желтухой. При применении метформина в качестве монотерапии: Нарушения метаболизма: очень редко - снижение всасывания витамина В12, лактоацидоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита; часто - металлический привкус во рту.

Со стороны печени, и желчных путей: очень редко - нарушения биохимических показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко - кожные реакции (в частности эритема, зуд, крапивница). Поскольку уменьшение всасывания витамина В12 и снижение его сывороточной концентрации на фоне применения метформина отмечалось очень редко у пациентов, получавших препарат в течение длительного времени, данное нежелательное явление не имеет клинического значения. Учитывать возможность уменьшение всасывания витамина B12 следует только у пациентов с мегалобластной анемией. Отдельных случаи нарушения биохимических показателей функции печени или гепатита, которые наблюдались на фоне применения метформина, разрешались после отмены метформина.

 Всасывание Гальвусмет®

В исследовании биоэквивалентности препарата Гальвусмет® таблетки разных концентраций (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. В этих исследованиях была продемонстрирована биоэквивалентность препарата Гальвусмет® в комбинациях отдельных препаратов по показателям AUC и Cmах обоих компонентов препарата Гальвусмет® - вилдаглиптина и метформина гидрохлорида. Прием пищи не влияет на объем и степень всасывания вилдаглиптина с препаратом Гальвусмет®. Cmax и AUC метформина гидрохлорида при приеме препарата вместе с пищей снижались на 26 % и 7 % соответственно. Всасывание метформина гидрохлорида также задерживалось при приеме препарата во время еды, что отобразилось на Tmах (с 2,0 до 4,0 часов). Влияние приема пищи на фармакокинетику обоих компонентов препарата - вилдаглиптина и метформина гидрохлорида – аналогично влиянию на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида при их индивидуальном применении с пищей. Вилдаглиптин После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1,75 часа. Прием вилдаглиптина с пищей приводит к снижению Cmax (19%) по сравнению с дозированием натощак. Тем не менее, масштабы изменений не являются клинически значимыми, так что вилдаглиптин может быть принят как с пищей, так и без. Абсолютная биодоступность составляет 85%.

Связывание с белками плазмы вилдаглиптина низкое (9,3%) и вилдаглиптин распределяется поровну между плазмой и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина в стационарном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет 71 литр, что свидетельствует о внесосудистом распределении. Биотрансформация Метаболизм является основным путем элиминации вилдаглиптина в организме человека, что составляет 69% от дозы. Основной метаболит (LAY 151) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-фрагмента, что составляет 57% от дозы, за которым следует продукт амидного гидролиза (4% от дозы). DPP-4 способствует частичному гидролизу вилдаглиптина в исследовании in vivo с использованием DPP-4 недостатком у крыс. Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами CYP 450 в любой количественной степени, и, соответственно, метаболический клиренс вилдаглиптина не должен быть затронут препаратами, которые принимаются параллельно с ним, и являются ингибиторами и/или индукторами CYP 450. Исследование in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует/индуцирует CYP 450 ферменты. Таким образом, вилдаглиптин не может повлиять на метаболический клиренс препаратов, которые принимаются совместно с ним и метаболизируются CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4/5.

После перорального введения вилдаглиптина, около 85% дозы выводится с мочой и 15% дозы обнаруживается в фекалиях. Почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина приходится на 23% дозы после приема внутрь. После внутривенного введения здоровым людям, клиренс вилдаглиптина в плазме и в почках составляют 41 и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет около 2 часов. Период полувыведения после приема внутрь составляет около 3 часов. Линейность/не линейность Cmax для вилдаглиптина и площадь под кривой концентрации в плазме по временным кривым (AUC) увеличивается пропорционально дозе примерно в терапевтическом диапазоне доз.

Нет клинически значимых различий в фармакокинетике вилдаглиптина между здоровыми испытуемыми мужского и женского пола в широком диапазоне возраста и индекса массы тела (ИМТ). DPP-4 ингибирование вилдаглиптина не зависит от пола. Возраст У здоровых добровольцев пожилого возраста (≥ 70 лет), общее воздействие вилдаглиптина (100 мг один раз в день) было увеличено на 32%, с 18% повышением пиковых концентраций в плазме крови по сравнению с молодыми здоровыми людьми (18-40 лет). Однако эти изменения не считаются клинически значимыми. DPP-4 ингибирование вилдаглиптина не зависит от возраста.

У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы А-С по Чайлд-Пью) не было никаких клинически значимых изменений (максимум ~ 30%) при воздействии вилдаглиптина. Почечная недостаточность AUC вилдаглипина возрастала, в среднем, в 1.4, 1.7 и 2 раза у пациентов со слабыми, умеренными и сильными нарушениями функции почек, соответственно, по сравнению с субъектами с функцией почек в норме. AUC метаболитов LAY151 возрастала, в 1.6, 3.2 и 7.3 раза, а BQS867 возрастала, в 1.4, 2.7 и 7.3 раза у пациентов со слабыми, умеренными и сильными нарушениями функции почек, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Ограниченные данные для пациентов с почечным заболеванием в последней стадии (ESRD) показывают, что у них экспозиция вилдаглипина аналогична таковой у пациентов с сильными нарушениями функции почек. Концентрации LAY151 у пациентов с ESRD приблизительно в 2-3 раза выше, чем у пациентов с сильными нарушениями функции почек. Вилдаглипин в ограниченной степени выводится при гемодиализе (3 % за 3 - 4 часа гемодиализа, который начали через 4 часа после дозирования).

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что раса не имеет значительного влияния на фармакокинетику вилдаглиптина. Метформин Всасывание После перорального приема метформина, максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается примерно через 2,5 ч. Абсолютная биодоступность 500 мг метформина в таблетках составляет примерно 50-60% у здоровых субъектов. После перорального приема, непоглощенная часть восстанавливается в кале и составляет 20-30%. После приема внутрь, всасывание метформина насыщенное и неполное. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной. В обычных дозах метформина и режиме дозировки, устойчивая концентрация в плазме достигается в течение 24-48 ч и, как правило, составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических испытаниях, максимум метформина в плазме крови (Cmax) не превышал 4 мкг/мл, даже при максимальных дозах. Пища немного задерживает и уменьшает степень поглощения метформина. После введения в дозе 850 мг, пиковая концентрация в плазме была на 40% ниже, AUC уменьшается на 25%, а время до получения пика концентрации в плазме было продлено на 35 минут. Клиническая значимость этого снижения неизвестна.

Связывание с белками плазмы незначительно. Метформин разделяется в эритроцитах. Средний объем распределения (Vd) колеблется в пределах 63-276 литров. Метаболизм Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты не были обнаружены у людей. Выведение Метформин выводится путем почечной экскреции. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, указывающий на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема, период полувыведения составляет около 6,5 часов. Если функция почек нарушена, почечный клиренс уменьшается пропорционально креатинину и, таким образом, период полувыведения затягивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови. Дети Нет доступных фармакокинетических данных.

Отсутствуют любые доказательства влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина или метформина гидрохлорида. Гальвусмет® является комбинацией двух антигипергликемических веществ с разными механизмами действия, улучшающих контроль глюкозы у пациентов с диабетом ІІ типа вилдаглиптин – относится к группе ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), а метформина гидрохлорид – относится к группе бигуанидов. Вилдаглиптин Вилдаглиптин принадлежит к селективным ингибиторам ДПП-4. Угнетение вилдаглиптином активности ДПП-4 приводит к эндогенному увеличению уровня гормонов глюкагонподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) после приема пищи. Ингибирование вилдаглиптином ДПП-4 вызывает повышение эндогенного уровня гормонов инкретина ГПП-1 (глюкагонподобный пептид 1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) во время голодания и после приема пищи. Путем повышения эндогенных уровней этих гормонов вилдаглиптин улучшает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что приводит к усилению секреции глюкозозависимого инсулина. Лечение пациентов с диабетом типа II препаратом в дозах от 50 до 100 мг в сутки существенно улучшает маркеры функции бета-клеток. Степень улучшения функции бета-клеток зависит от исходной степени тяжести заболевания; у пациентов, не больных диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в крови), вилдаглиптин не вызывает стимуляции секреции инсулина или снижение уровней глюкозы. Путем повышения эндогенных уровней ГПП-1 вилдаглиптин усиливает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции глюкагона. Снижение избыточного уровня глюкагона во время приема пищи приводит к уменьшению резистентности к инсулину. Значительный рост соотношения инсулин-глюкагон на фоне гипогликемии, вызванной повышенными уровнями гормона инкретина, приводит к снижению продукции глюкозы печенью во время голодания и после приема пищи, что вызывает снижение гликемии. Известное влияние повышенного уровня ГПП-1, заключающееся в продлении эвакуации содержимого желудка, не наблюдается при лечении вилдаглиптином. Метформина гидрохлорид Метформина гидрохлорид повышает толерантность к глюкозе у пациентов с диабетом ІІ типа, снижая базальный уровень глюкозы в плазме крови и уровень глюкозы после приема пищи. Метформина гидрохлорид уменьшает продуцирование глюкозы в печени, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. В отличие от сульфонилмочевины, метформина гидрохлорид не вызывает гипогликемии у пациентов с диабетом ІІ типа или у здоровых добровольцев (за исключением специальных условий) и не вызывает гиперинсулинемии. При лечении метформина гидрохлоридом секреция инсулина остается неизменной на уровне условий натощак, а ответ инсулина в плазме крови в продолжение дня может снизиться. Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем влияния на синтез гликогена и увеличения транспортной способности специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). При применении метформина гидрохлорида отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов снижение концентрации общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме.