Депакин хроно 500мг №30 таблетки

Торговое название
Депакин Хроно
 
Международное непатентованное название 
Вальпроевая кислота
 
Лекарственная форма
Таблетки покрытые оболочкой,  пролонгированного действия, делимые,  500 мг
 
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества: вальпроат   натрия 333 мг
вальпроевая кислота 145 мг,
вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 (3000 мПа.с), этилцеллюлоза 20 мПа.с, натрия сахаринат, кремния диоксид коллоидный безводный, кремния диоксид коллоидный водный, 
состав оболочки: гипромеллоза (6 мПа.с), макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), полиакрилата 30%-ная дисперсия или сухой экстракт.
 
Описание
Таблетки продолговатой формы с полусферическими краями, почти белого цвета с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой, с риской на обеих сторонах, практически без запаха или со слабым запахом.
 
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептические препараты. Жирных кислот производные.
Код АТС   N03AG01  
 
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Биодоступность вальпроата в крови при пероральном приёме близка к 100%. Препарат распределяется большей частью в системный кровоток и во внеклеточную жидкость. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга.  Период полувыведения составляет 15 - 17 ч. Для те¬рапевтического эффекта необходима минимальная концентра¬ция в сыворотке крови 40–50 мг/л, колеблющаяся в пределах 40–100 мг/л. Если требуется более высокая плазменная концентрация, необходимо взвесить пользу и риск развития нежелательных эффектов, особенно, дозозависимых. Несмотря на это, при концентрации, сохраняющейся на уровнях выше 150 мг/л, дозу необходимо снизить. Устойчивая концентрация в плазме крови достигается за 3-4 дня. Связыва¬ние с белками крови является дозозависимым и насыщаемым. Вальпроат подвергается метаболизму глюкурон-конъюгацией и бета-окислением, затем выводится, преимуще¬ственно с мочой. Может подвергаться диализу, однако, гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10%). Вальпроат не индуцирует ферменты, вовлечённые в метаболическую систему цитохрома Р450. В отличие от большинства других противоэпилептических средств он не ускоряет ни свою собственную деградацию, ни таковую других веществ, таких как эстроген-прогестагены и пероральные антикоагулянты.
При сравнении с гастрорезистентной лекарственной формой вальпроата, для лекарственной формы пролонгированного высвобождения при тех же самых дозах характерно  исчезновение периода запаздывания при всасывании, пролонгированное всасывание, идентичная биодоступность, более низкие общая максимальная концентрация и плазменная концентрация свободного вещества (Сmах ниже, примерно, на 25% с относительно стабильным плато через 4–14 часов после введения); этот эффект «сглаживания максимума» обеспечивает более постоянную и более равномерно распределённую концентрацию вальпроевой кислоты на протяжении 24-часового периода: после введения одной и той же дозы дважды в день амплитуда колебаний плазменных концентраций снижается наполовину, линейная зависимость между дозой и плазменной концентрацией (общей и свободного вещества) более выражена. 
Фармакодинамика
Депакин Хроно действует преимущественно на центральную нервную систему. Противосудорожное действие Депакина Хроно проявляется в отношении разнообразных типов судорожных припадков эпилепсии у человека.
Депакин Хроно обладает двумя типами противосудорожного действия: первый тип является непосредственным фармакологическим эффектом, связанным с концентрациями Депакина Хроно в плазме и тканях головного мозга, второй тип действия непрямой и, вероятно, связан с метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головного мозга, либо же с изменениями нейротрансмиттеров или прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с уровнем гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), который повышается после применения Депакина Хроно.
Депакин Хроно снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одно¬временным увеличением ее медленно-волнового компонента. 
 
Показания к применению
- лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или  в комбинации с другими антиэпилептическими средствами как при  генерализованных припадках (клонические, тонические, тоно-клонические, абсанс, миоклонические и атонические припадки; синдром Леннокса-Гасто), так и фокальной эпилепсии (фокальные припадки с вторичной генерализацией или без неё)
- лечение у взрослых маниакального синдрома при  биполярных расстройствах и   профилактика рецидивов, маниакальные эпизоды при которых поддавались лечению Депакином Хроно. 
 
Способ применения и дозы
Депакин Хроно является лекарственной формой Депакина пролонгированного высвобождения со сниженной максимальной концентрацией в плазме, обеспечивающей более ровную плазменную концентрацию на протяжении 24-часового периода.
Исходя из количества действующего вещества, этот лекарственный препарат предназначен для применения взрослыми и детьми с массой тела более 17 кг. 
Эта форма дозирования не пригодна для детей в возрасте младше 6 лет (опасность попадания в дыхательные пути).
 
Способ  применения
Для приёма внутрь. Суточную дозу следует принимать 1 раз в день или распределять на 2 приема в день, желательно принимать во время еды.
Однократный приём в сутки возможен в том случае, если эпилепсия хорошо контролируется.
Таблетку проглатывают целиком, не  раскусывая и не разжёвывая. 
Дозировка при генерализованной  и фокальной эпилепсии 
Начальная суточная доза составляет 10-15 мг/кг, в дальнейшем дозу повышают до оптимальной (см. «Начало лечения»). Средняя доза: 20 - 30 мг/кг в день. Однако, если припадки не поддаются лечению этими дозами, то при строгом наблюдении за больным дозу можно увеличить.
Для детей с 6 лет и старше: средняя доза составляет 30 мг/кг в день.
Для взрослых: средняя доза 20 - 30 мг/кг в день.
У пожилых больных дозу следует устанавливать, в соответствии с клиническим состоянием.
Суточную дозу следует назначать, исходя из  возраста и массы тела,  при этом следует учитывать широкий диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Точная взаимозависимость между суточной дозой, концентрацией в крови и терапевтическим эффектом не установлена: дозу подбирают на основании клинической реакции. В случае припадков, не поддающихся контролю, или при подозрении на нежелательные реакции наряду с клиническим мониторингом может потребоваться измерение плазменных уровней вальпроевой кислоты. Терапевтический эффект наблюдается, обычно, при концентрациях  40-100 мг/л (300 - 700 мкмоль/л).
Начало лечения
Больным, у которых соответствующий контроль припадков обеспечивается с помощью лекарственных форм Депакина немедленного высвобождения, суточная доза остается  без изменений при замене его на Депакин Хроно. 
Больным, уже находящимся на лечении и принимающим другой противоэпилептический препарат, Депакин Хроно вводят постепенно, с тем чтобы, примерно, через 2 недели достичь оптимальной дозы; затем – в случае  необходимости -  сокращают  сопутствующее лечение в зависимости от  эффективности лечения.
Больным, не принимающим других противоэпилептических средств, желательно увеличить дозу поэтапно, каждые 2-3 дня с тем, чтобы примерно через одну неделю достичь оптимальной дозы.
В случае необходимости, дополнительное назначение других противоэпилептических препаратов проводят постепенно.
Дозировка для лечения маниакального синдрома при биполярных расстройствах
Рекомендуемая начальная доза – 20 мг/кг/день. Эту дозу необходимо как можно скорее увеличить, чтобы достичь минимальной терапевтической дозы, которая обеспечит желаемый клинический эффект. Этот эффект можно, как правило, получить при уровнях вальпроата в плазме в диапазоне между 45 и 125 мкг/мл. Рекомендуемая поддерживающая доза при биполярных расстройствах составляет 1000 - 2000 мг в день. В исключительных случаях дозу можно увеличить до максимальной, равной 3000 мг в день. Доза подбирается на  основании индивидуальной  клинической реакции. Продолжительность курса определяется индивидуально врачом.    
Дозировка для профилактики рецидива маниакального синдрома при биполярных расстройствах
Для того, чтобы избежать рецидива, доза, подлежащая назначению, должна быть  самой низкой дозой, обеспечивающей соответствующий контроль над острыми симптомами мании у конкретного больного. Не следует превышать максимальную суточную дозу, равную 3000 мг.
 
Побочные действия
- нарушения врождённые, семейные или генетические, в связи с тератогенным риском (см. раздел «Особые указания»)
- аплазия костного мозга и истинная эритроцитарная аплазия
- агранулоцитоз
- дозозависимая тромбоцитопения, наблюдаемая без каких-либо клинических последствий  
При бессимптомной тромбоцитопении одно лишь снижение дозы этого лекарственного препарата, если таковое возможно, исходя из числа тромбоцитов и в условиях обеспечения эффективного контроля над течением эпилепсии, обычно приводит к разрешению тромбоцитопении.
- временные и (или) дозозависимые нежелательные эффекты: мелкий постуральный тремор и сонливость
- спутанность сознания или конвульсии
- ступор или летаргия, иногда приводящие к временной коме (энцефалопатия), либо изолированной, либо связанной с парадоксальным учащением припадков на фоне вальпроата, регрессирующих по прекращении лечения или после снижения дозы
Такие состояния возникают чаще всего при лекарственной политерапии (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
- гипераммониемия, протекающая с неврологическими симптомами (вплоть до комы) и требующая дополнительных  анализов
- головная боль
- появление желудочно-кишечных расстройств в начале лечения (тошнота, рвота, боли в желудке, понос), которые, обычно, разрешаются через несколько дней без отмены препарата
- временное и (или) дозозависимое выпадение волос
- кожные реакции, такие как экзантематозная сыпь
- синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (СНСАГ)
- увеличение массы тела, которое является фактором риска для синдрома поликистозных яичников - необходим тщательный  мониторинг массы тела больных
- отек Квинке, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (синдром ЛСЭСС) или синдром  повышенной чувствительности
- заболевания  печени
- аменорея, нарушения менструального цикла
Часто
- особенно, при лекарственной политерапии, изолированная умеренная ги-пераммониемия без изменений лабораторных тестов функций печени, которая  не требует от¬мены препарата
Иногда
- атаксия
Редко
- обратимый синдром Паркинсона
Очень редко 
- когнитивные нарушения с подспудным и прогрессивным началом, которые могут прогрессировать вплоть до полной деменции и обратимы через несколько недель или месяцев после отмены лечения
- панкреатит, требующий преждевременного прекращения лечения, иногда возможен летальный исход
- энурез и недержание мочи
- гипонатриемия
- периферические отёки в нетяжёлой форме 
В исключительных случаях
- обратимое и необратимое снижение слуха
- синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема
-  поражение почек
- снижение уровня фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических симптомов, при приеме больших доз Депакин Хроно оказывает ингибирующий эффект на вторую фазу агрегации тромбоцитов. Реже регистрировались случаи анемии, макроцитоза, лейкопении и в исключительных случаях – панцитопении.
 
Противопоказания
- повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата в анамнезе
- острый  и хронический гепатит
- случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, в том числе, вызванные лекарственными препаратами
- печеночная  порфирия
- комбинированный прием с мефлохином 
- комбинированный прием со зверобоем 
- детский возраст до 6 лет
 
Лекарственные взаимодействия 
Одновременное применение препаратов, провоцирующих судороги, или препаратов, снижающих порог возбудимости головного мозга, должно быть принято во внимание со всей серьезностью ввиду тяжести потенциальной опасности. К ним относятся большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлорохин, бупропион и трамадол.
Противопоказанные комбинации 
Мефлохин (противомалярийное средство) усиливает метаболизм вальпроевой кислоты  и может вызвать судороги. Поэтому при комбинированной терапии могут возникать эпилептические припадки.
Зверобой вызывает опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови  и ее терапевтической эффективности.
Нерекомендуемые комбинации 
Ламотриджин: повышенный риск тяжелых кожных реакций (синдром Лайелла).
Кроме того, возможно повышение концентрации ламотриджина в плазме крови (его метаболизм замедляется вальпроатом натрия). Если комбинация окажется необходимой, требуется тщательный клинический мониторинг.
Комбинации, требующие особых предосторожностей
Азтреонам, имипенем, меропенем вызывают опасность появления судорог, в связи со снижением концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Требуется клиническое наблюдение, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, пересмотр дози¬ровки вальпроевой кислоты в ходе лечения антибактериальными препаратами и после их отмены.
Карбамазепин: Депакин Хроно  вызывает повышение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, возможно снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты в результате стимуляции карбамазепином печёночного метаболизма. Рекомендуется клинический мониторинг, определение плазменных концентраций и  при необходимости коррекция  доз обоих антиконвульсантов. 
Фелбамат вызывает повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, опасность передозировки. Необходим клинический контроль и  лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозировки Депакина Хроно в ходе лечения фелбама¬том и после его отмены.
Фенобарбитал (и по экспраполяции – примидон): повышение фенобарбитала в плазме крови с признаками передозировки у детей. Кроме этого, плазменные концентрации вальпроевой кислоты снижены вследствие усиления её печёночного метаболизма под влиянием фенобарбитала.
Поэтому рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала при появлении признаков сонливости. При необходимости определяют уровень обоих препаратов в плазме в крови.
Фенитоин (и по экстраполяции - фосфенитоин): изменение концентрации фенитоина в плазме крови. Кроме того, риск снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови в результате усиления фенитоином её метаболизма в печени. По¬этому рекомендуется проведение клинического мониторинга, измерение плазменных концентраций и корректирование доз обоих антиконвульсивных средств.
Топирамат: опасность развития гипераммониемии или энцефалопатии, связываемых, как правило, с вальпроевой кислотой, при назначении ее одновременно с топираматом. Необходимо усиление клинического и лабора-торного контроля аммониемии в начале лечения в случае появления указывающих на нее симптомов.
Рифампицин: риск припадков вследствие усиленного печёночного метаболизма вальпроата под воздействием рифампицина. Рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг, возможна коррекция дозы антиконвульсивного препарата во время лечения рифампицином и после его отмены.
Зидовудин: опасность усиления нежелательных реакций на зидовудин, в частности гематологических эффектов, вследствие снижения метаболизма под воздействием вальпроевой кислоты. Необходим регулярный клинический и лабораторный контроль. Картину крови для выявления анемии следует проверять в течении  первых двух месяцев применения комбинации.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
Нимодипин (для перорального и, по экстраполяции, инъекционного введения):
риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме крови (вальпроевая кислота подавляет его метаболизм).
Прочие формы взаимодействия
     Пероральные контрацептивы: Депакин Хроно  не обладает фермент-индуцирующим действием и, следовательно, не уменьшает эффективности эстроген-прогестагенных гормональных контрацептивов.
 
Особые указания
В редких случаях (независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых типах эпилепсии) после приема противоэпилептического препарата возможно учащение припадков или развитие нового типа приступов.  Это может быть результатом фармакокинетического взаимодействия двух и более противоэпилептических препаратов, используемых одновременно, проявлением токсичности (вследствие нарушения функции печени или энцефалопатии) или передозировки.
Поскольку в организме этот лекарственный препарат преобразуется в вальпроевую кислоту, его не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, дивальпроат, вальпромид).
Нарушения функции печени
Условия возникновения: имеются исключительные случаи поражения печени с тяжелым, а иногда и летальным исходом. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, умственной отсталостью и (или) врождённым нарушением метаболизма либо дегенеративным заболеванием. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается.
В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, обычно, между 2 и 12 неделями, и, как правило, во время политерапии противоэпилептическими средствами. 
  Признаки-предвестники: ранняя диагностика основана, в основном, на клинической картине заболевания. В частности, следует обращать внимание на два типа симптомов, которые могут предшествовать развитию желтухи, особенно, у больных группы риска (см. «Условия  возникновения»): 
- во-первых, неспецифические системные признаки, как правило, с внезапным появлением, такие как астения, анорексия, упадок сил, сонливость, иногда сопровождающиеся повторной рвотой и болями в животе; 
- во-вторых, рецидивы эпилептических припадков, несмотря на точное соблюдение лечения.
Рекомендуется информировать больного или его семью, если это ребёнок, о том, что им следует срочно обращаться к врачу в случае развития клинической картины такого типа. Кроме физикального обследования следует незамедлительно провести лабораторный анализ функции печени.
Выявление: в течение первых 6 месяцев лечения необходим периодический контроль функции печени. 
Среди стандартных тестов наиболее важны анализы, отражающие состояние белкового синтеза и, в частности, протромбиновое время (ПВ). При подтверждении патологически низких показателей ПВ, особенно, если имеют место и другие отклонения от нормы в лабораторных показателях (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свёртывания крови, повышение уровня билирубина, повышение активности трансаминаз), требуется прекратить лечение (и в качестве меры предосторожности прекратить лечение производными салицилата, если таковые назначаются одновременно, поскольку их метаболизм осуществляется тем же путём). 
Панкреатит
Известны исключительно редкие случаи панкреатита, иногда с летальным исходом. Панкреатит может наблюдаться независимо от возраста больного и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста  подвержены риску в высшей степени. 
Панкреатит с неблагоприятным исходом, обычно, наблюдается у маленьких детей и у больных с тяжёлой формой эпилепсии, с повреждениями головного мозга или на фоне политерапии противоэпилептическими средствами. 
Риск смертельного исхода выше при панкреатите на фоне печёночной недостаточности.
При появлении острой боли в животе, тошноты, рвоты и/или анорексии следует учитывать возможность развития панкреатита; в случае повышения уровней ферментов поджелудочной железы лечение следует отменить и назначить другое необходимое лечение.  
Риск суицида  
Суицидные мысли и поведение отмечались у больных, лечащихся противоэпилептическими средствами по некоторым показаниям. Мета-анализ данных, полученных в рандомизированных, плацебо контролированных клинических исследованиях противоэпилептических средств, тоже показал небольшое увеличение риска суицидных мыслей и поведения. Причины этого риска неизвестны, имеющиеся данные не позволяют исключить повышение риска в связи с применением вальпроата. 
Следовательно, необходим тщательный мониторинг признаков суицидных мыслей и поведения у больных, может потребоваться соответствующее лечение. Больным (и людям, ухаживающим за ними) следует обращаться за медицинской помощью, если имеют место суицидные мысли и поведение.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение этого лекарственного препарата с ламотриджином не рекомендовано.
Меры предосторожности при использовании